設(shè)計(jì)活性高、選擇性強(qiáng)、毒副作用小、應(yīng)用廣泛的新藥不但是藥物設(shè)計(jì)人員孜孜以求的目標(biāo)，也是臨床用藥發(fā)展的需要。在新藥設(shè)計(jì)中，很多優(yōu)秀藥物并不是完全新型結(jié)構(gòu)的化合物，而是通過對(duì)先導(dǎo)化合物或老藥結(jié)構(gòu)進(jìn)行合理改進(jìn)或修飾而開發(fā)出來，它們往往具有更理想的理化性質(zhì)或者藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，或者膜透過性增強(qiáng)、吸收和生物利用度提高，或者具有靶向作用，選擇性提高，毒副作用減弱。對(duì)藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾時(shí)，常常需要掌握藥物代謝的規(guī)律，如藥物代謝部位、代謝酶種類、代謝形式和途徑、代謝產(chǎn)物等，藥物代謝研究可以為結(jié)構(gòu)修飾提供參考或依據(jù)，對(duì)于發(fā)現(xiàn)療效更好、作用更強(qiáng)、毒副作用更低的新藥物具有重要的實(shí)際意義。

1前體藥物的設(shè)計(jì)

1.1起全身作用的前體藥物

前體藥物的設(shè)計(jì)思想就是利用藥物在體內(nèi)或組織內(nèi)經(jīng)水解或氧化代謝，形成活性產(chǎn)物而發(fā)揮作用。設(shè)計(jì)前體藥物一個(gè)主要目的是為了提高口服吸收百分率。例如，對(duì)于含有羧基或者（酚）羥基的藥物，由于極性大，生物膜透過性較差，口服吸收率一般不高，可以利用酯化或者酰胺化的方法對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，增加脂溶性，提高膜透過性和口服吸收率?？股仡惽绑w藥物大多利用這種方法改造而成。如氨卡青霉素口服吸收率為50%，將其極性羧基酯化后得到的一個(gè)前體藥物吡呋氨卡青霉素，親脂性增加，口服吸收率高達(dá)98%-99%。又如，依那普利為常用的ACE抑制劑，為具有活性的依那普利拉的乙酯化前體藥物，依那普利拉的胃腸道吸收少于10%，而依那普利的口服吸收達(dá)60%，試驗(yàn)證實(shí)肝臟代謝使之水解轉(zhuǎn)換為活性二酸結(jié)構(gòu)。

除了利用酯化和酰胺化的方法制成前體藥物外，還可以用更復(fù)雜的方法設(shè)計(jì)前體藥物。例如，阿昔洛韋為一種有效的抗皰疹病毒藥，口服吸收差且無規(guī)律，其結(jié)構(gòu)上有一個(gè)可進(jìn)行衍生化的羥基，對(duì)此羥基進(jìn)行酯化卻不能增加吸收，但是科研人員設(shè)計(jì)出的另一個(gè)前體藥物地昔洛韋可以經(jīng)過黃嘌呤氧化酶氧化為具有抗病毒活性的阿昔洛韋，地昔洛韋口服吸收較阿昔洛韋或其酯均高。因此除了考慮水解代謝途徑外，對(duì)于酯化和酰胺化制成的前體藥物口服吸收不理想，還可以針對(duì)特定藥物結(jié)構(gòu)和代謝方式，設(shè)計(jì)其它代謝形式的前體藥物，這需要進(jìn)行深入的代謝研究。

1.2起局部作用的前體藥物

一般來說，由于非特異性酯酶在全身分布廣泛，因此對(duì)于發(fā)揮全身作用的藥物可以制成酯類前體藥物。對(duì)于需要在特定部位起作用的藥物，就需要弄清酶的分布和代謝方式，制成相應(yīng)的前體藥物，在特定部位酶作用下產(chǎn)生活性代謝物而發(fā)揮作用，而身體其它部位和器官由于缺乏或者根本沒有相應(yīng)的代謝酶，很少或不產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，從而有效避免藥物對(duì)這些部位產(chǎn)生毒副作用，提高選擇性，減少用藥量。

1.2.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

血腦屏障中毛細(xì)血管連接緊密，對(duì)于作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，轉(zhuǎn)運(yùn)主要障礙是毛細(xì)管上皮細(xì)胞雙層脂膜，藥物要通過血腦屏障，需要具有一定的脂溶性。研究表明，藥物進(jìn)入腦脊液的速度與其在PH7.4時(shí)的油水分配系數(shù)幾乎成正比。例如，分配系數(shù)高的硫噴妥、苯胺、氨基比林容易透過血腦屏障，而分配系數(shù)低的N-乙酰-4-氨基安替比林和磺胺脒的透過性極差。另外，對(duì)吩噻嗪類安定藥，如氟丙嗪、異丁嗪、氯丙嗪、氟吩嗪、丙嗪的研究發(fā)現(xiàn)，化合物的親脂性是藥物能否透過血腦屏障的決定因素，親脂性強(qiáng)，腦內(nèi)藥物濃度高。因此，在設(shè)計(jì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物時(shí)必須考慮其脂溶性，對(duì)于含有極性基團(tuán)如羥基或者羧基的藥物可以通過酯化形成前體藥物以增加脂溶性或油水分配系數(shù)的方法增強(qiáng)其透過血腦屏障的能力，在到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，藥物在大腦內(nèi)含有的羧酸酯酶作用下水解，形成活性產(chǎn)物。例如，嗎啡經(jīng)3,6-二羥基乙?；蔀楹Ｂ逡颍ǘ阴岱龋┲苄源蟠笤黾?，其腦攝取較嗎啡竟增加25倍多，當(dāng)海洛因進(jìn)入大腦后，很快被代謝轉(zhuǎn)化為單乙酰嗎啡和嗎啡。

1.2.2腎臟用藥

左旋多巴是神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的前體藥物，除了起到神經(jīng)遞質(zhì)的作用外，其還在腎臟中發(fā)揮由受體調(diào)節(jié)的血管舒張作用。γ-谷氨酰多巴是左旋多巴的前體藥物，小鼠腹腔注射的γ-谷氨酰多巴在腎臟中一系列γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和L-芳香氨基酸脫羧酶作用下產(chǎn)生多巴胺；在服用γ-谷氨酰多巴后，腎臟中多巴胺濃度為口服等劑量左旋多巴的5倍。大鼠灌注10nmol(g.30min)γ-谷氨酰多巴使腎臟血流量增加60%，而同劑量的左旋多巴不影響腎臟血流量。γ-谷氨酰多巴的選擇性作用正是在酶的作用下實(shí)現(xiàn)的，由于酶在身體各部位的分布不同，γ-谷氨酰多巴在身體其它部位不能或者很少代謝形成多巴胺，而在腎臟中產(chǎn)生的多巴胺濃度高，結(jié)果該藥顯示出選擇性的腎臟血管舒張作用，而對(duì)身體其他部位的副作用小。

2化合物結(jié)構(gòu)修飾或引入合適基團(tuán)

氟康唑的發(fā)現(xiàn)就是成功地利用了改變結(jié)構(gòu)從而改變代謝的典例。輝瑞公司首先發(fā)現(xiàn)了一個(gè)理想的抗真菌藥噻康唑，臨床上局部用藥時(shí)對(duì)陰道和皮膚真菌感染有效，但是靜注或口服時(shí)，效果很差；藥動(dòng)學(xué)研究表明，該藥在胃腸道吸收好，但首過代謝強(qiáng)，導(dǎo)致生物利用度低，這是因?yàn)猷缈颠虻闹苄愿?，代謝速度快；為了減少其代謝，研究人員用1,2,4-三唑基團(tuán)替代咪唑基團(tuán)以降低親脂性，得到了一個(gè)三唑化合物，幾種動(dòng)物口服藥動(dòng)學(xué)研究顯示，其吸收和動(dòng)力學(xué)性質(zhì)良好，但是發(fā)現(xiàn)它對(duì)大鼠和狗肝毒性較強(qiáng)，考慮到這可能是因?yàn)橐?,4-二氯苯基所致；研究人員用氟原子取代分子中的氯原子，結(jié)果降低了肝毒性。成功地開發(fā)出新一代抗真菌藥氟康唑。無獨(dú)有偶，水楊酸的衍生物二氟尼柳就是在苯環(huán)的鄰位和對(duì)位引入了氟，與原化合物相比，引入氟后的化合物在體內(nèi)的代謝速度減慢，藥理作用時(shí)間大為延長(zhǎng)。

很多藥物具有苯環(huán)結(jié)構(gòu)，從藥物代謝規(guī)律看，苯環(huán)結(jié)構(gòu)容易被羥基化而失活，所以在進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)時(shí)，就可以考慮在苯環(huán)易氧化的鄰位或?qū)ξ灰牒线m的基團(tuán)以阻止其氧化，這些基團(tuán)可以是氟/氯/三氟甲基/叔丁基等，這種引入一般結(jié)合牢固，不影響原來化合物的藥理活性，甚至還可增強(qiáng)活性。

3藥物活性代謝產(chǎn)物

藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物研究不但是藥物代謝研究不可或缺的重要組成部分，也是新藥發(fā)現(xiàn)的一個(gè)重要源泉。一般情況下，生物轉(zhuǎn)化的過程就是藥理學(xué)上活性化合物的失活過程，但是現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)許多藥物的代謝產(chǎn)物具有較原藥更高的藥理活性或者更理想的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，而被開發(fā)成高效/低副作用的藥物。活性代謝產(chǎn)物被用于新藥篩選來源的最典型例子是對(duì)乙酰氨基酚，它為非那西丁的O-去乙基代謝物，與非那西丁相比，其解熱鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)，其另一突出優(yōu)點(diǎn)是不引發(fā)高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血；非那西丁可以通過O-去乙基和N-去乙?；八庑纬墒喾N代謝物，其代謝物N-羥基乙氧基苯胺是產(chǎn)生上述副作用的原因；而對(duì)乙酰氨基酚只經(jīng)葡萄糖醛酸化和硫酸化代謝，因此其在臨床使用劑量下十分安全。同樣，羥基保泰松是保泰松的活性代謝物，與對(duì)乙酰氨基酚一樣，其鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)，而胃腸道刺激性更小。

活性代謝物除了具有良好的藥效且副作用少外，其藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)還可能較原藥更好。例如，很多苯二氮卓類藥物在體內(nèi)形成活性代謝物，具有相似的藥理性質(zhì)。奧西泮是利眠寧/哈拉西泮/氯氮卓鹽/地西泮的共同代謝物，與其它苯二氮卓類不同，奧西泮只在體內(nèi)產(chǎn)生葡萄糖醛酸化反應(yīng)，半衰期更短，對(duì)于治療失眠而言，由于在發(fā)揮作用后很快從體內(nèi)消除，副作用小，具有明顯的藥動(dòng)學(xué)優(yōu)勢(shì)，因此成為治療失眠短效良藥。

4硬藥和軟藥

硬藥是指不被代謝的藥物。硬藥主要通過腎排泄，動(dòng)物種屬和個(gè)體之間的消除差異就主要由相應(yīng)動(dòng)物或個(gè)體的腎功能決定。硬藥不但解決了產(chǎn)生中間產(chǎn)物和活性代謝產(chǎn)物而帶來的毒性問題，而且因?yàn)樗幬飪H通過膽汁或者腎排泄，其體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為也大大簡(jiǎn)化。但在藥物開發(fā)中，由于具有剛性結(jié)構(gòu)的活性化合物種類稀少，且體內(nèi)酶代謝功能很強(qiáng)，使得開發(fā)成功的硬藥十分有限。幾種開發(fā)成功的硬藥包括治療骨質(zhì)疏松的藥物二磷酸鹽和某些ACE抑制劑。二磷酸鹽類藥物在動(dòng)物和人體內(nèi)不被代謝，其消除的唯一途徑是腎排泄，從安全性角度來看，由于不被代謝，無毒性代謝物產(chǎn)生，因此使用安全。

軟藥是指本身具有藥理活性，在體內(nèi)以可預(yù)料和可控方式代謝為無毒和無藥理活性的代謝產(chǎn)物的藥物，因?yàn)榻^大多數(shù)氧化反應(yīng)由細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)介導(dǎo)，而這種代謝常常受到年齡/性別/疾病/種族和環(huán)境因素的影響，從而導(dǎo)致同一藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化和藥代動(dòng)力學(xué)變化存在較大的個(gè)體差異，不易控制和預(yù)測(cè)。軟藥的主要設(shè)計(jì)思想是盡可能避免氧化代謝，一般利用水解酶即得到可以預(yù)料的和可控的藥物代謝方式。

阿曲庫銨為一種非去極化肌肉松弛藥，它含一個(gè)季銨基團(tuán)和酯結(jié)構(gòu)，其在體內(nèi)通過兩個(gè)非氧化途徑代謝：一個(gè)為非酶代謝——霍夫曼降解，形成叔銨和烯鏈，另一個(gè)經(jīng)酯酶水解。一般設(shè)計(jì)的酯類和酰胺類前體藥物雖然在代謝形式上與軟藥相似，但是兩者具有本質(zhì)的差別，軟藥具有活性，經(jīng)過代謝成為無毒和無活性的產(chǎn)物，而前體藥物本身無活性，經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化為具有藥理活性的產(chǎn)物。

5代謝毒性

許多藥物能通過代謝激活形成反應(yīng)性代謝產(chǎn)物，并可能產(chǎn)生藥物誘導(dǎo)的毒性作用，而藥物的分子結(jié)構(gòu)與這種代謝誘導(dǎo)的毒性有直接的相關(guān)性。如果該結(jié)構(gòu)為藥物的必要活性基團(tuán)，則可通生物電子等排等原理將易產(chǎn)生毒性的結(jié)構(gòu)用弱代謝基團(tuán)代替，從而達(dá)到低毒性的目的。如噻氯匹定是一種抗血小板藥物，在氧化條件下噻氯匹定易被活化成噻吩-S-氯化物，并進(jìn)一步反應(yīng)生成可與谷胱甘肽共價(jià)結(jié)合的產(chǎn)物；抗炎藥替尼達(dá)普是一個(gè)雙環(huán)氧合酶和5-脂肪氧合酶抑制劑，代謝動(dòng)力學(xué)證明，該藥有較強(qiáng)的肝臟毒副作用。

通過適當(dāng)?shù)乃幬锎x研究，不但可以為新藥設(shè)計(jì)提供有益信息和指導(dǎo)，還可對(duì)設(shè)計(jì)出的藥物進(jìn)行合理評(píng)估。隨著藥物設(shè)計(jì)新技術(shù)的不斷發(fā)展，藥物代謝研究必將在具有高效、低毒、低副作用的靶向藥物設(shè)計(jì)中起著更加重要的作用。