近幾年來，隨著國內(nèi)基因測序儀的不斷推廣，測序成本逐步降低，基因檢測服務的市場正在迅速擴大，其中利用基因測序技術開展腫瘤早期篩查服務是多家企業(yè)關注的重點方向，未來服務的內(nèi)容和質(zhì)量有望逐步得到提高。本文擬對目前的基本情況做初步的探討。

基因測序概況

目前基因測序產(chǎn)業(yè)鏈的上游為基因測序儀設備和配套試劑生產(chǎn)商，市場份額主要由Illumina、賽默飛世爾、羅氏等跨國企業(yè)占據(jù)。中游的基因檢測服務商和下游的基因檢測服務使用者對上游廠商提供的基因測序儀具有較大的依賴性。

2014年2月，CFDA和衛(wèi)計委聯(lián)合發(fā)布《關于加強臨床使用基因測序相關產(chǎn)品和技術管理通知》，明確規(guī)定了基因測序診斷產(chǎn)品屬于醫(yī)療器械，要求其按規(guī)定申請產(chǎn)品注冊，進口產(chǎn)品需要在本國先得到批準（比如在美國獲得FDA批準），才能在中國申報。未獲準注冊的醫(yī)療器械產(chǎn)品，不得生產(chǎn)、進口、銷售和使用。

Illumina和賽默飛世爾，在公司的測序儀通過CFDA審批之前，分別通過與貝瑞和康、安諾優(yōu)達、華大基因和達安基因等本土公司合作生產(chǎn)測序儀，進入中國市場。2018年8月Illumina的MiSeqDx基因測序儀獲得CFDA的批準，這是Illumina在中國首個通過CFDA批準的新一代測序（NGS）系統(tǒng)，能夠部署到醫(yī)院，醫(yī)院可以獨立操作。MiSeqDx基因測序儀進入中國將進一步推動基因測序儀的普及，使得國內(nèi)高通量測序的成本繼續(xù)下降。

相比之下，中下游企業(yè)對上游企業(yè)的測序試劑的依賴性并不像對測序儀的依賴性那么強。相對于測序儀而言，測序試劑等耗材的技術壁壘較低，研發(fā)投入相對較少。這使得國內(nèi)基因測序企業(yè)紛紛以檢測試劑盒連同測序儀共同申報注冊的方式涉足基因檢測上游領域。目前國內(nèi)的達安基因、貝瑞基因、安科生物、燃石醫(yī)學、諾禾致源等公司都有能力通過技術合作或者獨立研發(fā)的方式獲得測序試劑。

在分析算法方面，國內(nèi)主流的基因檢測服務商大多具備改進分析算法，甚至自主開發(fā)成套分析軟件的能力，能夠滿足多樣化的測序需求，對上游企業(yè)的依賴較小。

腫瘤早期篩查的機遇及挑戰(zhàn)

根據(jù)2018年國家癌癥中心發(fā)布的最新全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2014年全國惡性腫瘤估計新發(fā)病例數(shù)380.4萬例，平均每分鐘有7個人被確診為癌癥。按發(fā)病例數(shù)排位，肺癌位居全國發(fā)病首位，每年發(fā)病約78.2萬，其后依次為胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌和乳腺癌。肺癌和乳腺癌分別位居男女性發(fā)病的第1位。惡性腫瘤等慢性病死亡率高一方面與國民飲食結(jié)構調(diào)整、環(huán)境變化等因素有關；另一方面與民眾對腫瘤認識不足，就診時已經(jīng)處于晚期有關。我國腫瘤發(fā)病率居高不下，早期發(fā)現(xiàn)是提高治療率的關鍵，腫瘤早期篩查需求巨大。國內(nèi)已有多家醫(yī)藥健康上市企業(yè)布局了腫瘤早期篩查領域的產(chǎn)品和服務，如華大基因、貝瑞基因、迪安診斷、安科生物等。

腫瘤早期篩查與早期診斷的主要區(qū)別在于腫瘤早期篩查通常針對無癥狀的高危人群，而早期診斷主要針對已經(jīng)出現(xiàn)相應臨床癥狀的人群。雖然目前醫(yī)學界對少數(shù)腫瘤類型已經(jīng)有了較為深入的理解，但整體上對腫瘤發(fā)生發(fā)展的具體過程認識還比較有限，腫瘤的早期篩查仍然面臨著較大的挑戰(zhàn)。

2018年9月19日-23日召開的第二十一屆全國臨床腫瘤學大會暨2018年中國臨床腫瘤學會（CSCO）學術年會上。鹍遠基因、燃石醫(yī)學等公司以及多家科研單位公布了通過外周血檢測特異的生物標記物進行腫瘤早期篩查的數(shù)據(jù)，對外公布的初期數(shù)據(jù)都達到了非常高的敏感性和特異性[1]。

目前通過基因測序檢測循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)是腫瘤早期篩查的主要研究方向之一。ctDNA是一類人體血漿中游離的DNA，來自腫瘤細胞死亡時產(chǎn)生的DNA碎片，通過對ctDNA進行檢測可以獲取腫瘤病變信息，為診斷和治療提供參考信息。目前我國在該領域的研究進展與世界同步，已經(jīng)具備了一定的技術積累，但是還需要在檢測結(jié)果陽性預測值（PPV）和陰性預測值（NPV）方面積累更多的數(shù)據(jù)[2]，確保能夠達到篩查或診斷應用的標準，才能得到廣泛的應用。

人類基因組本身就具有高度的復雜性，即使是健康人群的基因組也會攜帶許多中性的基因突變。即便確認了某些基因突變和腫瘤的發(fā)生存在關聯(lián)，也需要對個體的遺傳背景差異、生活環(huán)境、飲食習慣等影響因素做全面的分析和整合，才能夠做出相對可信的判斷。在利用基因測序技術進行腫瘤早期篩查方面，要判斷測序結(jié)果與腫瘤患病風險之間的關聯(lián)，就需要有統(tǒng)一、科學、標準的數(shù)據(jù)庫和規(guī)范化的判斷標準，但是目前還不具備這樣的條件。多數(shù)企業(yè)或單位的做法是自己構建數(shù)據(jù)庫，加入臨床上已確認的或者研究較多的一些突變位點，將受檢者的測序數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)庫進行比對，根據(jù)突變發(fā)生的情況，給出一個患病的百分比概率[3]。

總之，由于腫瘤發(fā)生發(fā)展的機理過于復雜，目前基因測序用于腫瘤的大面積常規(guī)篩查說服力有限，測序結(jié)果還不能實現(xiàn)和臨床干預的順利對接，未來還有許多環(huán)節(jié)需要改進。