人生來具有一套獨特的DNA，它編碼的信息決定了我們眼睛是藍(lán)是黑、個子是高是矮，甚至還能決定我們的部分性格。不過這些基因并非一成不變，實際上，通過給堿基加個甲基“帽子”這類方式，就能在不破壞基因本身的前提下改變基因表達(dá)。

那么這又和健康有什么樣的聯(lián)系呢？

斯坦福大學(xué)研究者對個人基因組甲基化和轉(zhuǎn)錄變化進行了長達(dá)三年的追蹤，發(fā)現(xiàn)DNA甲基化與機體的慢性變化，例如血糖波動有關(guān)；而轉(zhuǎn)錄組更多與急性變化，例如病毒感染有關(guān)。特別是DNA甲基化竟然在血糖實際升高90天以前即出現(xiàn)大幅波動，一方面說明甲基化可能是血糖升高的原因，一方面也暗示甲基化或許可以協(xié)助監(jiān)測疾病，甚至早期檢測或預(yù)防疾?。?/p>

這項研究的通訊作者之一是我們之前寫過的多組學(xué)大牛MichealSnyder教授，另一位則是他的博士后、目前在華西醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心任教職的謝丹研究員。論文發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》上[1]。

本次研究的數(shù)據(jù)來自一位54歲白人男性志愿者，嗯……其實就是Snyder教授自己啦！在3年間，他總共提供了57份血樣以供研究。其實這個事兒他已經(jīng)持續(xù)干了8年了，隔三岔五給自己抽個血，每逢身體有變（比如感冒了）還會特意更頻繁地抽血以便觀察。

算不算為科學(xué)獻(xiàn)身不知道，肯定是為科學(xué)獻(xiàn)血了。

其實拿自己當(dāng)樣本發(fā)文章Snyder也不是第一次了，2012年他和同事們就在《細(xì)胞》上發(fā)了論文[2]，分析了約14個月中血液樣本的代謝物、蛋白質(zhì)、轉(zhuǎn)錄、微RNA等多組學(xué)數(shù)據(jù)，并提出了綜合個人組學(xué)（iPOP）的概念，可以說是真正的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”了。

為啥這么說？在沒有家族病史、本人也不沾危險因素的前提下，這份數(shù)據(jù)預(yù)測Snyder患上2型糖尿病的風(fēng)險很高。雖然教授本人還挺慶幸發(fā)現(xiàn)得早，并且決定多加注意，但是他還是得上糖尿病了……

不過那項研究中并不涉及表觀遺傳內(nèi)容，實際上目前進行的多組學(xué)研究都很少納入表觀遺傳，表觀遺傳方面的研究也普遍注重組織之間的橫向?qū)Ρ龋v向時空研究可謂少之又少。

所以Snyder教授和同事們決定搞一發(fā)來填補空白叭！

36個月，57份血樣，每份都對外周血單個核細(xì)胞（PBMCs）做了DNA和RNA提取，以便進行DNA甲基化測序和轉(zhuǎn)錄組測序。每份樣本都測了轉(zhuǎn)錄組，28份樣本測了甲基化。

在這三年中，Snyder總共經(jīng)歷了6次感冒，3次是人類鼻病毒（HRV），2次是腺病毒（ADV），還有一次是呼吸道合胞病毒（RSV）；還有兩次，教授血糖沒控制好，空腹血糖和糖化血紅蛋白Alc水平達(dá)到了2型糖尿病的診斷水平以上。感冒差不多幾天就好了，相對來說想平復(fù)血糖就慢一些，可能得幾個月才行。

研究者們估計，都是來自同一個人樣本，就算時間不同，DNA甲基化水平差異應(yīng)當(dāng)也不大。果然，分析結(jié)果顯示，兩個臨近時間點的樣本相關(guān)性很高，從總體來看呢，82.1%基因甲基化水平最大差異在10%左右。這樣較為平穩(wěn)的變化說明數(shù)據(jù)分析誤差很小。

研究者用算法分析了那些較容易發(fā)生甲基化的區(qū)域，也就是差異甲基化區(qū)域（DMR），有了兩個重要發(fā)現(xiàn)。

第一，這些DMR富集于轉(zhuǎn)錄起始位點（TSS）兩側(cè)和增強子區(qū)域。

第二，DMR最多的樣本時間點就在血糖升高事件附近！準(zhǔn)確來說，從血糖升高開始回溯，在80/90天前DMR最多！

雖然第二次升糖不如第一次影響明顯，但是比起正常血糖的時間點也是一個小高峰了

隨后研究者對這些差異基因進行了功能分析，與GeneOntologyterms和京都基因與基因組百科全書（KEGG）比對結(jié)果顯示，啟動子區(qū)域變化顯著的基因們大多數(shù)都與“葡萄糖和糖尿病”有關(guān)！

同時，這些基因在全部變化基因中的占比也是很明顯地和升糖事件有關(guān)，升糖前110天占比開始升高，90/80天達(dá)到峰值，60天開始回落，研究者不由得猜想這些甲基化變化可能是導(dǎo)致升糖的兇手??！

回頭再看轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，有趣了，居然和DNA甲基化變化關(guān)聯(lián)不大。甲基化波動主要隨著升糖這類慢性生理變化走，反之轉(zhuǎn)錄組的短期變化更加頻繁，主要體現(xiàn)在6次病毒感染期間。進一步的功能分析也顯示，大多數(shù)變化基因都與“免疫過程”有關(guān)，根據(jù)不同的病毒種類也略有差異。

轉(zhuǎn)錄組和甲基化關(guān)聯(lián)不大，研究者首先對血樣細(xì)胞組成進行了分析，排除了細(xì)胞種類帶來的影響。他們猜測差異可能是由其他因素帶來的，比如轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。

研究者還對大量的數(shù)據(jù)進行了深度分析。例如，甲基化存在不對稱現(xiàn)象，等位基因往往只有一側(cè)易發(fā)生甲基化，這意味著等位基因的表達(dá)是不平等的，這部分基因被稱為等位差異甲基化區(qū)域（aDMR）。

本次研究者們發(fā)現(xiàn)了數(shù)量空前的aDMR，是目前已發(fā)現(xiàn)的aDMR數(shù)量的11倍，而且這些aDMR分布并不均勻并非隨機；同時，超過99.99%的等位基因特異甲基化位點都是穩(wěn)定的，說明其在基因表達(dá)過程中可能具有關(guān)鍵的調(diào)控作用。

從研究結(jié)果來看，DNA甲基化變化是一種長期的調(diào)控基因的慢性機制，而轉(zhuǎn)錄組變化是對環(huán)境刺激的及時反饋。那么反過來，我們或許也可以利用DNA甲基化來跟蹤和預(yù)測個體的健康狀態(tài)！至少在這項研究中，DNA甲基化數(shù)據(jù)已經(jīng)可以提前90天發(fā)現(xiàn)血糖升高的跡象了~研究者認(rèn)為，這種關(guān)聯(lián)性還可以推廣到更多慢性代謝問題上。

不過目前研究對象只有Snyder教授一個人嘛，這種高度個性化的方法是不是適合其他人還不好說，研究者們下一步準(zhǔn)備先搞他100個人看看。

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