——十月是什么顏色的？

——是粉紅色的。

為什么這么說？因為，每年的10月是“國際乳腺癌防治月”，而它的標志——粉紅絲帶當然也要刷足存在感，所以，對于時刻關心大家健康的奇點糕來說，十月的顏色就是粉紅絲帶的顏色。

乳腺癌的治療隨著時代在逐漸進步，從無差別攻擊的化療到精準轟炸的靶向治療，背后是許多科研人員不懈的努力。

縱觀乳腺癌的靶向治療史，有一位科學家可以說是做出了“極其了不起”的貢獻，他就是發(fā)現(xiàn)了人表皮生長因子受體2（HER2）基因的RobertA.Weinberg教授，這個發(fā)現(xiàn)也成為了改變乳腺癌治療史的發(fā)現(xiàn)之一。

人表皮生長因子受體是一個小家族，有4位成員——HER1、HER2、HER3和HER4。作為跨膜蛋白，它們可以在細胞表面與生長因子結合，進行信號傳導，調節(jié)細胞的生長、分裂和修復。

1979年，Weinberg教授實驗室的一名博士后研究員從大鼠的神經系統(tǒng)腫瘤中提取DNA，注射到正常的小鼠細胞中，這些小鼠細胞也發(fā)生了癌變，同時他發(fā)現(xiàn)，一些癌變的細胞會引起小鼠的免疫反應。免疫反應因何而來？這位研究員發(fā)現(xiàn)，原來，是癌變細胞表面存在由大鼠的基因表達的一種特殊蛋白。因為這個基因來自于大鼠的神經系統(tǒng)腫瘤細胞，因此Weinberg教授將它命名為neu[1]。

后來，科學家發(fā)現(xiàn)，neu和早先發(fā)現(xiàn)的病毒ERBB2基因的結構相似，是ERBB2在哺乳動物中的“版本”，因此，neu又有了別名ErbB-2。而ERBB2在人類中編碼的蛋白又和人表皮生長因子受體結構相似，所以，neu又有了第三個名字——HER2[2]。

在發(fā)現(xiàn)了neu之后，Weinberg教授并沒有太在意它，當時，他的團隊在努力攻堅RAS基因的克隆。這給了其他人一個機會，沒過兩年，就有幾個不同團隊的研究人員成功克隆出了HER2，測出了完整的序列，并確定了它位于17號染色體上[3,4,5]。

1987年，這也是乳腺癌治療史上里程碑式的一年，加州大學洛杉磯分校的DennisSlamon博士聯(lián)手德克薩斯州立大學圣安東尼奧分校的BillMcGuire博士以及幾名基因泰克的科學家共同發(fā)現(xiàn)，有大約20%-30%的乳腺癌存在HER2基因的擴增或過表達[6]，這意味著，這部分乳腺癌患者的每個癌細胞上有高達200萬個HER2，是正常標準的100倍！過多HER2的存在導致了細胞增殖的失控和腫瘤的發(fā)展，這部分患者也因此具有更低的生存率和更快的復發(fā)[6]。

基于這些發(fā)現(xiàn)，HER2毫無疑問的成為了乳腺癌的一個潛在治療靶點。

前面我們說過，HER2還有三個兄弟姐妹，作為同家族的成員，它們與乳腺癌有沒有關系呢？如果有的話，那是不是多一個靶點就多一分希望呢？

事實并不如此。在另外三個中，HER1和HER4的突變或擴增已經被證明與癌癥有關，但是，它們兩個都不足以成為理想的乳腺癌藥物靶點。首先說一下HER4，它在多種癌癥中存在，但是研究得并不深入，對乳腺癌治療和預后的影響也不是十分明確，而且，HER4突變僅在1-2%的東亞癌癥患者中存在[7]。

然后再來看HER1，其實相比HER1，它還有另一個更為大家熟悉的名字——EGFR，是非小細胞肺癌和膠質母細胞瘤的重要靶點，在這兩種癌癥中的突變率很高，然而在乳腺癌中，僅有不到5%[7]。另外，從作用機制上來說，HER1基因擴增一方面會導致原發(fā)灶腫瘤的生長和轉移，另一方面又會抑制轉移灶腫瘤的生長，誘導細胞凋亡[8]，堪稱“左右互搏”的癌癥界代言人。毫無疑問，這種機制上的不確定性對乳腺癌治療的安全性和有效性都會產生影響。

這一點在過去靶向HER1（EGFR）治療的臨床試驗中也得到了印證。根據(jù)統(tǒng)計，在2005年到2016年間，有10項使用EGFR抑制劑治療乳腺癌的臨床試驗陸續(xù)開展，包括4種不同的EGFR抑制劑藥物[9]。在這10項試驗中，有9項涉及局部晚期或轉移性乳腺癌，研究人員給患者單獨使用EGFR抑制劑或是與化療聯(lián)用。然而，要么有超過98%的患者對藥物沒有響應，要么患者的無進展生存期與化療相比并不能得到延長，總之，這9項試驗無一例外的失敗了。

唯一顯示有部分患者有獲益的是一項針對II-III期的可進行手術治療的三陰性乳腺癌試驗，60名患者接受了EGFR抑制劑帕尼單抗聯(lián)合化療的新輔助治療，有一半左右達到了病理完全緩解（pCR）的標準。然而，這唯一一項有獲益的試驗卻恰恰與HER2無關。

而且，在失敗的9項試驗中，有一項因為使用EGFR抑制劑與單獨化療相比無法提高患者生存率而被提前叫停。另一項試驗則專門指出，EGFR抑制劑聯(lián)合化療比單獨化療具有更高的毒性，和前面那位的命運一樣，這個試驗也提前中止了。

所以總體來看，盡管基礎研究表明，HER1的擴增會促進乳腺腫瘤的發(fā)展和轉移，降低患者的存活率，但在實際的臨床應用中，靶向HER1并不能帶來比化療更強的治療效果，甚至還可能會增加額外的不良影響。

這樣來看，還是得把希望寄托在HER2上，只要阻斷HER2與生長因子的結合，那么瘋狂的癌細胞的末日也就不遠了。幸運的是，HER2沒有讓我們失望。

在20世紀80年代末，HER2作為治療靶點被確認后，科學家們開始尋求阻斷HER2的方法，首先被想到的當然就是單克隆抗體（下文簡稱單抗），它們可以“代替”生長因子與HER2結合，阻止調節(jié)細胞生長增殖的信號的傳遞。

奔著這個目標，來自基因泰克的一組研究人員開始了他們的研究。其實，在更早的時候，他們就有了這樣的想法了，然而，當時研究的難度在于，他們構建出的小鼠單抗在小鼠中表現(xiàn)優(yōu)異，但卻無法在人體內起到好的治療效果。因為鼠源抗體的高免疫原性會刺激人體的免疫系統(tǒng)，將它們殺滅，還可能引起過敏反應[10]。

為了解決這個問題，研究人員將鼠源單抗改造成了人源化單抗[11]，將鼠源抗體的成分控制在了10%以下，大大削弱了單抗的免疫原性。

單抗上的可變區(qū)負責與癌細胞表面的HER2結合，而恒定區(qū)則負責引發(fā)大部分免疫反應，人源化單抗只保留鼠源抗體可變區(qū)直接與抗原接觸的6段肽鏈（互補決定區(qū)，CDR）

雖然在基礎研究中獲得了成功，但是當時HER2才被確認為治療靶點沒幾年，大分子單抗的構建技術也不是非常成熟，而且從實驗室到藥物真正上市，還要經過大規(guī)模的臨床試驗，這些都需要巨大的投入。對于小型生物技術創(chuàng)業(yè)公司基因泰克來說，在這樣一個未知領域投入大量的資源顯然是高風險，甚至是不合理的。

所以，公司決定，暫時擱置這個項目。然而沒過多久，峰回路轉的劇情就來了，一方面，參與單抗研發(fā)的科學家們一直沒有放棄自己的研究，當初確定了HER2可以作為乳腺癌治療靶點的DennisSlamon博士也經常在公司里出沒，還會在大廳里攔下別人談談他們的研究數(shù)據(jù)是多么的令人印象深刻。另一方面，恰巧基因泰克一名副總裁的母親被檢查出了乳腺癌，對于患者對新療法出現(xiàn)的渴望，他可以說是感同身受，因此，他也成為了抗HER2治療項目的支持者之一[12]。

在多方努力下，第一次臨床試驗在15名HER2陽性乳腺癌女性中開展，這項試驗的成功讓很多本來已經無藥可用的轉移性乳腺癌患者看到了希望。短短4年后，參與臨床試驗的患者已經增加到了900人[13]。1998年時，這項大型III期臨床試驗結果公布，單抗與化療藥物的聯(lián)用確實減緩了患者的腫瘤進展，延長了患者的生存期[14]。

這款單抗就是大名鼎鼎的曲妥珠單抗。

同年，F(xiàn)DA批準了曲妥珠單抗上市，用來治療HER2陽性轉移性乳腺癌，這也是第二款獲批上市的新型生物抗癌藥物[13]。隨著更多臨床試驗的開展，曲妥珠單抗的療效也獲得了更多認可，被美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）、美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）和中國抗癌協(xié)會（CACA）等權威機構寫入了乳腺癌臨床診療指南中。直到現(xiàn)在，對于HER2陽性患者，曲妥珠單抗仍是一線推薦藥物。

曲妥珠單抗出現(xiàn)前（1986-1992，A）和曲妥珠單抗獲批上市后（2004-2008，B）不同類型乳腺癌患者確診后復發(fā)風險隨時間的變化（黃色和灰色均為HER2陽性患者）

在曲妥珠單抗問世前后，許多研究人員開始投身于它的抗癌機制的研究，目前，已經被發(fā)現(xiàn)的機制包括：抑制癌細胞生長信號的傳遞，使癌細胞在細胞周期G1期發(fā)生停滯，減少細胞增殖；抑制腫瘤血管表皮生長因子，減少腫瘤血管的生成；抑制PI3K-AkT信號通路，抑制細胞的癌變，減少腫瘤的生長和遷移；激活腫瘤抑制因子CDKN1B以及誘導抗體依賴的細胞毒性效應等。

從1998年到2018年，曲妥珠單抗已經走過了20年，幾天前，現(xiàn)任蓋茨基金會CEO，曾在基因泰克工作，負責曲妥珠單抗研發(fā)的SueDesmond-Hellmann博士發(fā)文紀念。她表示，無論是20年前，還是現(xiàn)在，她都為自己參與了曲妥珠單抗的研發(fā)而感到非常驕傲，她想如果將來有一天自己不在了，她愿意將這個成就刻在墓碑上[15]。

盡管曲妥珠單抗給了HER2陽性乳腺癌患者巨大的希望和更多的選擇，但是仍有一部分患者對藥物沒有響應，或是在治療一段時間后對藥物產生了耐藥性。

為了解決這些問題，新的靶向藥物的研究也沒有停下腳步。在曲妥珠單抗上市十多年后，2012年，同樣靶向HER2的帕妥珠單抗也獲批上市了[16]。它與曲妥珠單抗作用的亞結構域不同（見下圖Biv），它所結合的CR1區(qū)域是二聚化形成的關鍵區(qū)域，結合后阻止HER2與其他受體（如HER3）形成異源二聚體，從而抑制了HER2的信號傳遞。

與這兩位一心盯緊HER2的單抗不同，還有一類同時靶向2個或3個HER的小分子藥物——酪氨酸激酶抑制劑（TKI），比如前不久剛剛在我國上市的，同時作用于HER1、HER2和HER4三個靶點的吡咯替尼。除了靶點更多之外，TKI藥物區(qū)別于曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的另一點是結合位置的不同。

兩個單抗的靶點都在細胞外，而TKI作用于細胞內的酪氨酸激酶區(qū)，阻斷下游信號通路，對靶點產生抑制。

這是不是意味著吡咯替尼的作用機制比單抗要強大呢？其實不然。首先，我們在前面提到過，多靶點≠多獲益，TKI類藥物的一個很常見的副作用——腹瀉正是由于它靶向HER1導致的，因為胃腸粘膜細胞上存在HER1的高表達，維持腸道內的氯離子處于低水平狀態(tài)，而TKI的使用會使氯離子水平異常升高，電解質吸收受損，導致腹瀉[17]。這一點在吡咯替尼的臨床試驗中也有所體現(xiàn)，患者腹瀉的發(fā)生率高達97%，三級及以上的占到15%[18]。

另外，HER1促進細胞增殖這一基礎功能也會受到影響，腸粘膜上皮細胞生長減緩，無法補充凋亡的細胞，長此以往，造成腸粘膜萎縮[17]，削弱腸道屏障，這對于患者之后的生活會造成很不好的影響。

而且，吡咯替尼的獲批是基于一項128名患者的II期臨床試驗，與常用的TKI藥物拉帕尼替相比有更高的客觀緩解率和更長的無進展生存期[18]。目前，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和化療作為HER2陽性乳腺癌新輔助治療的III期臨床試驗正在進行中[19]，對照組為安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和化療，吡咯替尼是否能在曲妥珠單抗的基礎上讓患者有更多的獲益還是個未知數(shù)。

雖然我們都知道，乳腺癌是女性中最常見的侵襲性癌癥，但其實，乳腺癌的生存率能夠達到80%-90%，與其他大部分癌癥相比都要高出不少。所以，醫(yī)生和患者要根據(jù)自身情況和不同藥物的特點進行溝通，只有選擇合適的治療藥物并且積極配合，才能更好地戰(zhàn)勝乳腺癌。