致力于罕見病研究的美國生物技術(shù)公司“現(xiàn)代療法”的掌舵人PaoloMartini曾拜訪過中東。他在那里遇到了一些治療甲基丙二酸血癥（MMA）患兒的醫(yī)生。甲基丙二酸血癥是一種罕見的代謝紊亂癥，患者的血液中會產(chǎn)生有毒的酸，而該疾病在該地區(qū)更普遍，這與當(dāng)?shù)亟H結(jié)婚的習(xí)俗有關(guān)。

很快，Martini團隊希望能讓這些患兒參與一項具有開創(chuàng)性的臨床實驗，該實驗主要使用“信使RNA”——將細胞DNA的指令傳遞給蛋白質(zhì)制造器的分子。但是，已經(jīng)籌集了數(shù)十億美元資金、希望用這種RNA治療一系列疾病的Moderna，首先必須證明這些藥物長期使用是安全的。

在近日發(fā)表在《細胞通訊》上的一項研究中，該公司表示，在給老鼠重復(fù)使用了最新一代mRNA藥物后，老鼠沒有出現(xiàn)明顯的健康問題。但這一發(fā)現(xiàn)還遠遠不能證明其安全性，但它是最早發(fā)表的支持mRNA作為MMA等疾病長期療法的動物研究之一。“這對mRNA領(lǐng)域來說是個好消息，邁出了重要一步。”未參與該研究的賓夕法尼亞州卡內(nèi)基·梅隆大學(xué)化學(xué)工程師KathrynWhitehead說。

mRNA的強大力量讓科學(xué)家十分興奮。如果你能把新mRNA放入細胞中，理論上你就可以告訴它制造任何蛋白質(zhì)。Whitehead說：“我對mRNA十分感興趣，應(yīng)該不會再有一種藥物能超過它。”

但是當(dāng)你試圖把這些分子偷偷放進人體時，很多東西都會出錯。人們的免疫系統(tǒng)已經(jīng)進化到能夠識別外來RNA，將其作為入侵病毒并攻擊。通常用于封裝mRNA的脂質(zhì)納米保護顆粒也能引發(fā)免疫反應(yīng)，并在高劑量下?lián)p害肝臟。如果你想要替換缺失的重要蛋白質(zhì)，身體甚至可能會將新產(chǎn)生的蛋白質(zhì)視為外來者。而且，這些反應(yīng)中的任何一種都可能使mRNA藥物在低于治療所需劑量的情況下產(chǎn)生毒性。

現(xiàn)代療法公司已經(jīng)承諾要走出這些“陷阱”。該公司稱，其研究人員已經(jīng)改變了mRNA本身的化學(xué)性質(zhì)，所以它不會在免疫細胞上釋放受體。并且，該公司研發(fā)的心血管疾病和癌癥mRNA藥物，以及針對流感、寨卡病毒和基孔肯雅病毒的疫苗已經(jīng)開始進入人體實驗階段。無獨有偶，總部位于德國的生物技術(shù)公司CureVac和BioNTech也開始在臨床實驗中測試幾種基于mRNA疫苗的癌癥疫苗。

但這些藥物的設(shè)計方案是一劑或幾劑即可見效。但為了治療一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)缺失或有缺陷的基因疾病，人們需要一種能安全有效地反復(fù)使用的mRNA藥物。一些人懷疑這難以實現(xiàn)?，F(xiàn)代療法公司董事長StephenHoge也承認，該公司的早期藥物在動物實驗中沒有達到這一標準，隨著時間的推移，肝臟毒性和免疫反應(yīng)越來越嚴重。

但Hoge指出，該公司的新藥物沒有這些問題，而部分原因是對其運載工具（脂質(zhì)納米顆粒）的重新設(shè)計。一項關(guān)鍵的創(chuàng)新（即將發(fā)表的另一篇論文）是納米顆粒進入人體后能迅速脫落其中一個關(guān)鍵的脂質(zhì)成分，使其變得更隱秘、毒性更小。

在新研究中，現(xiàn)代療法公司與美國國立衛(wèi)生研究院的科學(xué)家，測試了新納米顆粒將mRNA編碼蛋白運送到MMA患者體內(nèi)的效力。這種酶被稱為甲基丙甲酰胺-CoA變位酶（MUT），主要在肝臟中被制造，有助于分解食物中的蛋白質(zhì)和脂肪。沒有它，血液中甲基丙二酸的積累會導(dǎo)致人體虛弱和發(fā)育減緩，出現(xiàn)腎和肝損害，甚至癲癇和中風(fēng)。被診斷為MMA的兒童必須限制飲食，一些人甚至要接受肝移植。

研究人員給缺乏MUT的小鼠靜脈注射了mRNA。結(jié)果顯示，這種治療降低了血液中85%的有毒酸。在每周注射持續(xù)5周后，老鼠體內(nèi)的肝酶水平并沒有升高，而炎癥的某些標志物也沒有增加，或者抗體中顯示出免疫反應(yīng)。

“我們看到這些老鼠不僅存活下來，而且體重增加，幾乎變成了一只正常老鼠。”Martini說，“這些數(shù)據(jù)我認為，至少在動物模型中驗證了，這種mRNA療法是可行的。”

其他研究人員希望看到更多的長期安全證據(jù)。“這是很好的第一步。”加州索爾克生物研究所遺傳學(xué)家InderVerma說，他很想看到長期使用且劑量更大時，老鼠會有何種反應(yīng)。而且，同樣研究mRNA的轉(zhuǎn)化生物公司的遺傳學(xué)家MichaelHeartlein說，要想讓監(jiān)管機構(gòu)最終為該臨床試驗開綠燈，現(xiàn)代療法公司必須得證明其藥物在治療所需量的10倍劑量下仍然安全。

Hoge則表示，他已經(jīng)確信藥物的安全性可以超過這個標準。他提到，這些小鼠被跟蹤了幾個星期，沒有任何中毒跡象，而Moderna的實驗也有類似的結(jié)果，他們打算很快發(fā)表非人類靈長類動物的研究結(jié)果。Martini注意到，他的中東之行讓醫(yī)生在焦急地等待著一種新藥的出現(xiàn)。“看到這些醫(yī)生眼中對新藥實驗充滿希冀，很難以置信。”