說起“貴族病”，不知道大家會想到什么？糖尿病？高血壓？心臟病？今天奇點糕要說的是一個真正的貴族病——曾經(jīng)在歐洲貴族間流行的血友病。

血友病是一種凝血因子缺陷疾病。血液凝固不了，那后果可是十分可怕的。一點小磕小碰就流血不止，如果出血部位特殊，比如顱內(nèi)出血，那就更麻煩了。

去年，缺乏IX因子（FIX）的血友病B已經(jīng)可以通過基因療法治愈了[1]。血友病A的基因治療也有了很大進展[2]。不過，一方面基因治療的長期安全性和效果穩(wěn)定性還需要進一步評估，另一方面，還有30-40%的人有基因治療所用的載體——腺相關(guān)病毒的中和性抗體，沒法進行基因治療[1]。

近日，治療血友病的單抗emicizumab，在沒產(chǎn)生因子VIII（FVIII）抗體的血友病A患者中，也通過了3期臨床試驗，出血事件減少了95%以上！文章發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上[3]。

人體內(nèi)的凝血是通過一系列的級聯(lián)酶促反應(yīng)啟動的，分為內(nèi)源性和外源性兩條途徑。而血友病A和B所缺乏的FVIII和FIX，恰恰在兩種途徑交匯的地方。這兩種凝血因子缺乏了后，內(nèi)源性途徑完全斷了，外源性凝血也只能走旁路途徑，靠活化的VII因子（FVIIa）去直接激活X因子（FX）了。

本著缺啥補啥的原則，目前治療血友病主要還是靠替代療法。最初使用的就是從血漿中分離得到的冷沉淀。不過血液制品的輸注勢必會伴隨著傳染病的問題。

使用重組FVIII倒是可以完全避免血液制品帶來的傳染病，可是FVIII的生物半衰期也太短了，只有12小時左右。雖可以通過聚乙二醇化等方法延長FVIII的半衰期，但提升也很有限[4]。另一方面，F(xiàn)VIII的皮下注射利用度也不好，必須得靜脈注射[5]。這也使得血友病患者想要使用FVIII來預(yù)防出血，就需要頻繁的靜脈注射，實在是不方便。

這還沒完。使用FVIII治療的患者中，還有30%會對外來的FVIII產(chǎn)生中和性抗體。這下好了，F(xiàn)VIII一打進去就被中和了。這些患者，要么使用血漿中分離得到的凝血酶原復(fù)合物，要么使用半衰期比FVIII還短的活化的FVIIa，要么大劑量的用FVIII[6]。治療成本一下就上去了[7]。

還有沒有別的方法呢？這就得從FVIII的功能說起了。

FVIII的作用是活化后把FX和FIXa連在一起，促進FIXa對FX的激活。日本的研究人員TakehisaKitazawa發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)VIIIa上，F(xiàn)X和FIXa的結(jié)合位點之間的距離，與抗體IgG中兩個抗原結(jié)合位點的距離很接近[8]。那能不能用一個抗體把FX和FIXa連起來，代替FVIII的作用呢？

說起來容易做起來難。TakehisaKitazawa等先是獲得了大量的FX抗體和FIXa抗體，然后通過基因編輯得到各種兩條臂分別抗FIXa和FX的雙特異性抗體。接下來，在FIXa和磷脂的存在下測試了約4萬個雙特異性抗體激活FX的能力，找出了效果最好的雙特異性抗體。

在動物試驗中，emicizumab表現(xiàn)出了良好的止血能力。而且皮下注射的生物利用度達到了84%。接下來就要進入人體試驗了。

2017年，針對已經(jīng)產(chǎn)生了FVIII抗體的血友病A患者的臨床試驗中，emicizumab減少了87%的出血事件數(shù)，相比之前使用旁路藥物預(yù)防的試驗，出血事件也減少了79%[9]。FDA也據(jù)此批準了emicizumab用于已產(chǎn)生VIII因子抗體的血友病A患者的預(yù)防性治療。

不過，對于那些沒產(chǎn)生FVIII抗體的人，emicizumab的效果又怎么樣呢？特別是FVIII的治療效果本就比那些旁路藥物要好，emicizumab的療效又能否超過FVIII呢？這部分工作傳到了JohnnyMahlangu手里。

研究人員招募了152名志愿者。其中89人被分到A、B、C三個組，分別36人、35人、18人。A組和B組分別接受每周1.5mg/kg體重、每2周3.0mg/kg體重的emicizumab預(yù)防性治療，C組不進行預(yù)防。

另外的63人之前曾參加過一項評價血友病A護理治療效果的研究，并被分在FVIII預(yù)防性治療組。這次把他們分到D組，給予每周1.5mg/kg體重的emicizumab預(yù)防性治療，正好用來對比emicizumab和FVIII的效果。

A、B、C三組，在兩年的隨訪中，平均年出血次數(shù)分別是1.5次、1.3次和38.2次。A組和B組中還分別有56人和60人一次出血事件都沒有！Emicizumab的效果還是很明顯的，不論是一周注射一次還是兩周注射一次，出血次數(shù)都減少了95%以上！

而D組，在使用emicizumab的這次試驗中，年平均出血次數(shù)和A組一樣，也是1.5次。而之前的試驗中，同樣是這些人，使用FVIII預(yù)防，年平均出血次數(shù)卻有4.8次。相比FVIII，emicizumab也讓出血次數(shù)減少了68%！

第一作者JohnnyMahlangu表示：“在3期臨床研究中，emicizumab在沒有VIII因子抗體的血友病A患者中，顯著且有臨床意義的減少了出血事件，同時也提供了更靈活的皮下給藥方式選項。”

不過，emicizumab的治療效果好是好，可是價格也實在是高，一年的治療費用估計在50萬美元左右。傳統(tǒng)的替代療法，根據(jù)有無FVIII抗體，一年的治療費用也要14萬美元或50萬美元以上。而基因治療的費用據(jù)估計也得100萬美元。這“貴族病”還真不是一般人得的起的。

之前，PD-1抗體nivolumab進入國內(nèi)的價格，就比國外低了不少。不知道等到emicizumab進入國內(nèi)，價格會不會低些。