皮膚，是我們身體上最大的器官，也是我們抵御環(huán)境中種種不利因素的第一道屏障。皮膚破損相信大家都有過，擦傷什么的，保持傷口清潔不被感染，過幾天就好了。但皮膚的大面積破損就不一樣了，尤其是連生發(fā)層都大量破壞了的大面積燒傷。

大面積燒傷在急救領(lǐng)域一直是一個難題。皮膚破壞后，失去了屏障功能，體液外滲和細(xì)菌感染相互促進(jìn)。像美達(dá)錦綸公司員工那樣，燒傷面積達(dá)到90%以上的，死亡率超過40%[1]。生發(fā)層都沒了，等身體自然恢復(fù)就是天方夜譚，拯救生命只能靠植皮，可是皮又從哪里來呢？

要是創(chuàng)面能夠長出皮膚就好了！

近日，索爾克生物研究所的MasakazuKurita等，通過對傷口處細(xì)胞直接重編程，讓創(chuàng)面直接長出了皮膚[2]！文章發(fā)表在Nature上。

在皮膚損傷的修復(fù)中，一個重要的步驟是角質(zhì)形成細(xì)胞從傷口兩邊遷移到傷口中[3]。可想而知，傷口越大，這一步也就越慢。對于那些巨大的傷口，往往就只能做皮膚移植了。

不過皮膚移植也有不少問題。比如自體皮膚移植，不會出現(xiàn)排異反應(yīng)，看起來很好，但對于大面積燒傷的患者，哪來那么多完好的皮膚去用于移植。而異體皮膚移植，只能暫時覆蓋傷口，也面臨著供體來源、傳染病和排異反應(yīng)等問題。

雖說可以通過自體微粒植皮，以及大張異體皮開洞嵌植自體皮等方法，來解決這些問題，但受到的限制還是很多[4]。

所謂“大張異體皮開洞嵌植自體皮”，就是在整張異體皮上開洞，洞中植入小塊的自體皮

有些科學(xué)家想到用自體干細(xì)胞，在體外培養(yǎng)出皮膚，來進(jìn)行移植[5]?？茖W(xué)家也通過這種方法治愈了大皰性表皮松解癥。不過面對燒傷，培養(yǎng)過程所需的數(shù)周時間，有可能就會延誤治療了。

如果能讓傷口直接長出新的皮膚就好了。

細(xì)胞重編程技術(shù)的發(fā)展，讓這成為了可能[6]。MasakazuKurita等正是希望把傷口處的細(xì)胞直接重編程成表皮祖細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生表皮細(xì)胞，修復(fù)傷口。

重編程三個字說起來簡單，找出合適的重編程的方法可不簡單。研究人員先在間充質(zhì)細(xì)胞和脂肪來源的基質(zhì)細(xì)胞中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。這兩種細(xì)胞也是傷口愈合中起重要作用的兩種細(xì)胞。

通過比較間充質(zhì)細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞的表達(dá)譜，研究人員找出了可能與角質(zhì)形成細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)的55個轉(zhuǎn)錄因子和31個microRNA。通過逐個轉(zhuǎn)入這些可能的基因等方法，研究人員最終確定了4個重編程的關(guān)鍵基因：DNP63A、GRHL2、TFAP2A和MYC，合稱為DGTM。

不過在體外，通過DGTM誘導(dǎo)產(chǎn)生的上皮組織是沒有角質(zhì)層的黏膜型，而非像皮膚一樣有角質(zhì)層。但考慮到上皮細(xì)胞的表型跟周圍環(huán)境有很大關(guān)系[7]，研究人員認(rèn)為這并不是一個問題，在該長皮膚的地方，角質(zhì)層自然會出來。

接下來就是到動物模型中去驗(yàn)證DGTM的效果了。研究人員切除了小鼠背部皮膚，并把傷口和周圍的皮膚隔離開，以模擬難以愈合的皮膚潰瘍。

研究人員使用的是一種轉(zhuǎn)基因小鼠，上皮細(xì)胞都會帶有紅色熒光。觀察發(fā)現(xiàn)傷口中沒有上皮細(xì)胞。而且，這些傷口也確實(shí)不會自己愈合。

之后，研究人員用裝載著DGTM的腺相關(guān)病毒去感染這些傷口。在第18天時，研究人員就在傷口中觀察到了上皮細(xì)胞。到了第28天，傷口中新生的上皮組織就跟傷口周圍的皮膚很像了。

為了看看這新生上皮的增殖能力，研究人員又把隔離區(qū)擴(kuò)大了一圈。一個月后，隔離區(qū)又被新生的皮膚覆蓋率。到了這，“良心發(fā)現(xiàn)”的研究人員終于把皮膚上的隔離物拿走了。兩周內(nèi)，新生的皮膚就和周圍的皮膚融為一體了。

皮膚長出來了，不過這新生的皮膚的屏障功能怎么樣呢？研究人員測定了由外而內(nèi)的染料滲透，以及由內(nèi)而外的水分散失情況。傷口新生的皮膚的表現(xiàn)和正常皮膚一樣。

接下來，研究人員又進(jìn)一步優(yōu)化了治療方案。通過用凝膠搭載病毒，以及與生物活性分子成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF2）和Rock抑制劑聯(lián)合使用，傷口愈合時間縮短到了17天。

效果不錯，但是這些誘導(dǎo)出的上皮祖細(xì)胞在體外就表現(xiàn)出了快速增殖的能力，那它們會不會失控，成為腫瘤呢？研究人員把這些上皮祖細(xì)胞注射到裸鼠體內(nèi)，并與小鼠中分離出來的角質(zhì)形成細(xì)胞，以及典型的惡性細(xì)胞——Hela細(xì)胞做對比。

結(jié)果，誘導(dǎo)出的上皮祖細(xì)胞形成了光滑、柔軟、圓形的結(jié)節(jié)，比原始角質(zhì)形成細(xì)胞形成的結(jié)節(jié)略大。而像Hela細(xì)胞那樣的跨筋膜侵襲性，并沒有在誘導(dǎo)出的上皮祖細(xì)胞中觀察到，即使過了56天，這些上皮祖細(xì)胞還是停留在注射的部位，沒有離開。

當(dāng)然，這項(xiàng)技術(shù)離在臨床中應(yīng)用還有一段距離。第一作者M(jìn)asakazuKurita也表示：“在進(jìn)入臨床前，我們必須對我們的方法的長期安全性做更多的研究，并盡可能地提高效率。”

除了燒傷，糖尿病足、褥瘡等造成的難遇性傷口都有望通過這個方法治愈，希望能早日在臨床中得到應(yīng)用。