8月28日，中國大陸首個免疫檢查點抑制劑納武利尤單抗注射液（nivolumab）終于與廣大患者見面了。

話說起來，腫瘤免疫治療的概念興起好像也就是這幾年的事兒，諸多企業(yè)在爭搶的免疫檢查點（PD-1/PD-L1）抑制劑、熱議的CAR-T療法，這才讓大眾把視線聚焦到這種潛力無限的“新興”療法上。

其實不然，在癌癥的治療史上，免疫治療已經(jīng)有百年以上的沉淀，實際上它才是第一個非手術(shù)的癌癥療法。

1890年，一位名叫ElizabethDashiell的17歲少女，在夏季旅行中不小心弄傷了手臂。沒過幾周，她受傷的手開始腫脹而且疼痛難忍，于是她來到醫(yī)院求診[1]。

為她看診的醫(yī)生名為WilliamColey。這位Coley醫(yī)生年輕得很，1888年才從耶魯大學(xué)本科畢業(yè)，之后就在哈佛醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)，同時在醫(yī)院做實習(xí)外科醫(yī)生，1890年他才剛剛開始在紐約癌癥醫(yī)院獨立執(zhí)業(yè)。也就是說，Elizabeth可以算是Coley真正意義上的第一批患者。

哦對了，紐約癌癥醫(yī)院，幾經(jīng)變遷，就是后來的紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心（MSKCC）[2]。為了說起來方便，咱們下文就統(tǒng)稱MSKCC吧。

17歲的Elizabeth，左邊是她的友人JhonD.RockfellerJr.，這個帥哥后來又給MSKCC捐地又是出資，對癌癥研究進(jìn)展的貢獻(xiàn)不比科學(xué)家小

像Elizabeth這種腫脹疼痛的癥狀，看起來很像是外傷感染了，于是Coley給她做了個組織檢查。檢查結(jié)果令人傷心，Elizabeth的手臂并非感染，而是患上了軟組織肉瘤，而且腫瘤已經(jīng)侵襲到骨骼了。

在那個放療化療什么療都沒出現(xiàn)的年代，這就是絕癥，除了手術(shù)截肢毫無辦法。Coley截掉了Elizabeth的右前臂試圖阻止癌癥擴散，然而無力回天，一個月之內(nèi)，腫瘤就擴散到肺部、肝臟和其他位置。1891年1月23日，Coley眼睜睜看著這個花季少女在痛苦中死去[3]。

對于一個初出茅廬的醫(yī)生來說，親眼看著病人悲慘死去不可謂打擊不大。這也讓Coley堅定了尋找新肉瘤療法的決心。既然對癌癥的研究還很初級，那么就從故紙堆里翻資料！他找出了過去15年份的醫(yī)院病例檔案，想看看其他醫(yī)生是怎么處理肉瘤的。

別說，還真給他發(fā)現(xiàn)了一些有意思的東西。

有一個名叫FredStein的德國肉瘤患者，他的腫瘤長在脖子上，很難通過手術(shù)處理，本來醫(yī)生們都已經(jīng)放棄了，讓他該吃吃該喝喝準(zhǔn)備后事了。可是在他偶然得了丹毒，也就是現(xiàn)在我們所說的化膿鏈球菌感染之后，腫瘤居然逐漸消失了[4]！

這事兒已經(jīng)過去七年了，也不知道這位患者后來怎么樣了。Coley立刻從醫(yī)生化身大偵探，他來到當(dāng)時德國人普遍居住的紐約市曼哈頓下東區(qū)，挨家挨戶敲門尋找這個脖子上應(yīng)該有疤的Stein，最后還居然還真的找到了——活的，健康的，沒癌癥的。

除了Stein，Coley還找到了47例類似的病例，而且查找以前的文獻(xiàn)資料，他還發(fā)現(xiàn)，在1853年和1866年，都曾經(jīng)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)類似的感染令患者腫瘤消退的病例[5,6]。

這么多的相似病例，讓Coley有了一個相當(dāng)大膽的想法：如果感染能令腫瘤消退，我們是不是可以故意制造感染來治療癌癥呢？

這個膽大的年輕人真的是敢想敢干。考慮到丹毒是很容易致命的，Coley下面的行為簡直就像是“草菅人命”了，他竟然直接給患者注射活的化膿鏈球菌！

不得不說Coley這個時候運氣還是蠻不錯的。首個試驗對象是個病得無可救藥的意大利人Zola，他的肉瘤長在喉嚨里，別說吃飯了，呼吸都困難。在不同劑量反復(fù)注射中，Zola終于患上了致命的感染，但是同時，他的腫瘤在24小時之內(nèi)就開始縮小。

在這之后的兩年里，Coley又用類似的方法治好了十多名患者。為了更安全，還改進(jìn)了配方，使用了滅活的鏈球菌和沙門氏菌誘導(dǎo)感染，也就是“Coley毒素”。

但是，Coley毒素是怎么治好患者的呢？Coley自己也不太明白。十九世紀(jì)九十年代，科學(xué)家尚且剛剛開始接觸免疫這個概念，從原理上就誰都說不清楚；Coley在治療的時候，為了引發(fā)一定的感染又不至于殺死患者，注射細(xì)菌的劑量和次數(shù)都是隨用隨調(diào)的，效果也不確定，看起來就不像是很科學(xué)的治療方法；更何況，Coley還真的治死了兩個人呢。

所以1893年，Coley公布研究成果的時候，學(xué)界都是抱著看“祖?zhèn)骼掀?rdquo;的姿態(tài)去懷疑他的，美國癌癥協(xié)會毫不客氣地質(zhì)疑道，“我們還需要更多的研究來確定這種療法對癌癥患者的可能益處，如果有的話。”[7]

還沒等Coley證明自己，1901年，放射治療出現(xiàn)了。放療可是能夠切切實實令癌癥患者好轉(zhuǎn)的，所以科學(xué)家們一窩蜂地跑去搞放療了。

當(dāng)時批判Coley毒素最厲害的一個人叫JamesEwing[8]，就是尤文氏肉瘤的發(fā)現(xiàn)者，他也是放療的堅實擁躉。1910年，他來到MSKCC，在他手中，MSKCC成為頭部醫(yī)學(xué)機構(gòu)，放療也得已發(fā)揚光大。

不過想必在Ewing手下工作的Coley，晚年并不好過吧。Ewing執(zhí)掌大權(quán)期間，整個MSKCC都不允許使用Coley毒素，他主持建立的癌癥登記系統(tǒng)甚至拒絕登記Coley的病人，因為按照他們的思路，能夠被Coley毒素治愈的患者，絕對是誤診了。直到1936年Coley去世，Coley毒素也沒有獲得學(xué)界的認(rèn)可。

他是尤文氏肉瘤的發(fā)現(xiàn)者，也可以說是那個時代最偉大的癌癥醫(yī)生之一。只可惜學(xué)術(shù)上觀點的不同讓他忽視了Coley的發(fā)現(xiàn)。

一個Coley倒下去，兩個Coley站起來。Coley身后還有一雙兒女，他們以不同的方式繼承了父親的遺志。

Coley的兒子Bradley也在MSKCC工作，他繼續(xù)了Coley毒素治療的臨床研究。二十世紀(jì)四五十年代，Bradley用老爹留下的方案治愈了不少患者，有的患者直到今天還活著。

DonaldFoley在13歲時被診斷為肉瘤，是Coley毒素讓他免于失去一條手臂，并順利地長大，成為了一名職業(yè)消防員。他今年78歲。

然而Bradley的故事簡直像是Coley的翻版。二戰(zhàn)期間，美國開展了化學(xué)武器計劃，計劃中一個科學(xué)家叫做CorneliusRhoads[9]，是他發(fā)現(xiàn)芥子氣具有治療癌癥的潛力，他也主持了后來第一種化療藥物氮芥的研究[10]?；熀头暖熞粯?，療效強大而且可預(yù)測、可以標(biāo)準(zhǔn)化，所以那時科學(xué)家們又都跑去搞化療了。

Rhoads在1939年掌管了MSKCC的研究大權(quán)。你說巧不巧，Bradley和老爹命運真是一樣一樣的，默默工作沒人重視，等到他退休，Coley毒素再也沒人搞了，徹底被鎖進(jìn)了檔案柜。

Coley的女兒Helen倒并不是個醫(yī)生，甚至也不懂生命科學(xué)。她在整理父親的遺留手稿時發(fā)現(xiàn)，Coley這一輩子用Coley毒素治愈的患者怕不是有近千名！這么多的成功案例，如果全用誤診來解釋也太牽強了，這里面一定還有更多值得探究的科學(xué)原理！

這個姑娘是真的剛，她拿著整理好的父親的科研資料，直接找到當(dāng)時各位大牛的辦公室去，不厭其煩地推廣Coley毒素。先不說她一個門外漢又是女性、在當(dāng)時要受到多少歧視，就看那個年代，二十世紀(jì)三、四十年代，學(xué)界被放療統(tǒng)治，說話最算數(shù)的JamesEwing是Coley最大的學(xué)術(shù)敵人；沒過幾年，化療時代到來，當(dāng)時的掌門人CorneliusRhoads也對Coley毒素毫無興趣，把Helen拒之門外。

要不說這個姑娘剛呢，1953年，她拿著兩千美元贊助款，在朋友的幫助下成立了非營利組織癌癥研究所（CRI），專注細(xì)菌毒素和癌癥免疫學(xué)研究，希冀有一天能夠證實父親的理論是正確的。

最奇跡的是，CRI確實做到了，而且近代免疫學(xué)歷史上，幾乎每一個重大的發(fā)現(xiàn)都和這個默默無名的機構(gòu)有關(guān)[11]。

現(xiàn)在打開CRI的官方網(wǎng)站，我們看到的就是下面的界面，顯眼的位置上寫著，“Allcancerscanbepotentiallybetreatedwithimmunotherapy（所有癌癥都可能用免疫療法治療）。”[12]

在CRI成立最初那段日子里，Helen過得很艱難。

1953年，學(xué)界對免疫系統(tǒng)的認(rèn)識還是很零散的，科學(xué)家剛剛對抗原抗體反應(yīng)摸到一點苗頭，但對免疫細(xì)胞還是一無所知，T細(xì)胞此時連名字都沒有。Helen拿著時刻會用光的贊助，招募研究者，一邊開展臨床試驗，一邊進(jìn)行基礎(chǔ)研究。

不過問題還是那個問題，用Coley毒素治療癌癥患者，依舊是個沒法量化也說不出道理的方案。

讓事情變得更糟糕的是，1965年，美國癌癥協(xié)會把Coley毒素列入了“未經(jīng)證實的癌癥治療方法”，這等同于官方蓋章，說CRI進(jìn)行的工作是在騙人。

事情的轉(zhuǎn)機出現(xiàn)在二十世紀(jì)六十年代末尾，Helen遇到了LloydOld。

Old這個人可以說是很優(yōu)秀了。他1958年來到MSKCC開始自己的學(xué)術(shù)生涯，1959年就搞出了卡介苗（BCG），論文登在《自然》雜志上[13]?？ń槊缰饕蓽p活的結(jié)核桿菌構(gòu)成，Old發(fā)現(xiàn)，注射了卡介苗的實驗動物對腫瘤生長有更強的抵抗力。

看，這個東西是不是和Coley毒素有點像！

那就難怪Old和Helen一見如故、引為至交了。Helen被Old強大的學(xué)術(shù)能力所折服，Old也對Helen的執(zhí)著信念印象深刻。在此后的幾十年里，他們兩人就是科研路上的最佳拍檔。

Old在學(xué)術(shù)上頗有成就，除了卡介苗，他又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了主要組織相容性復(fù)合體（MHC）和白血病的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)了我們今天用來區(qū)分T細(xì)胞種類的CD8表面抗原，發(fā)現(xiàn)了EBV病毒與鼻咽癌的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵的免疫分子腫瘤壞死因子（TNF），他是p53蛋白的發(fā)現(xiàn)者之一，在腫瘤抗原研究上更是成就無數(shù)……今天我們把他稱作“現(xiàn)代腫瘤免疫學(xué)之父”，Old當(dāng)之無愧[14]。

有了這樣一位備受尊重的科學(xué)家的支持，Helen的工作順利了很多，癌癥免疫學(xué)的發(fā)展逐漸步入正軌，越來越多的年輕學(xué)者投入了這個領(lǐng)域，并在接下來的幾十年里拿出了耀眼的成績。

用一句現(xiàn)在流行的話來說，他們改變了潮水的方向。

這也是和前輩學(xué)者的悉心教導(dǎo)有關(guān)的。Old這一輩子手把手帶出了無數(shù)癌癥免疫學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的頭部學(xué)者，他的學(xué)生中，有一個人叫做JeddWolchok。

JeddWolchok這個名字，說起來大家可能不是很熟悉，但是提到他的好伙伴JamesAllison教授，那么了解免疫檢查點抑制劑歷史的朋友們可能就要發(fā)出恍然大悟的“哦~”了。

1996年，Allison在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇論文，他們首次證實，用抗體阻斷T細(xì)胞表面CTLA-4受體的作用能夠治療小鼠體內(nèi)的腫瘤[15]。Allison把這個治療思路叫做免疫檢查點阻斷。

當(dāng)時，人們普遍認(rèn)為CTLA-4只是T細(xì)胞表面的一種免疫功能調(diào)節(jié)蛋白——很普通，和其他很多種蛋白一樣——CTLA-4屬于T細(xì)胞自我約束的一種機制，以免太強烈的免疫反應(yīng)傷害到健康組織和細(xì)胞。

Allison的論文發(fā)表之后，好多人都覺得挺玄的，愿意和他一起搞商業(yè)化的醫(yī)藥公司也不多，誰能想到這會是癌癥治療巨變的開始呢。準(zhǔn)確嗅到這絲氣息的是Medarex。這家公司在1999年拿下了CTLA-4抗體的專利，2000年就讓世界見識到了免疫治療的臨床潛力。

2009年，Medarex被百時美施貴寶（BMS）收購，腫瘤免疫（I-O）藥物研發(fā)從此進(jìn)入了開掛的快速期。

2011年，CTLA-4抗體終于有了一個響當(dāng)當(dāng)?shù)拇竺鸜ervoy（ipilimumab），而讓它通過FDA嚴(yán)格審批的臨床試驗，正是JeddWolchok主持的。包括CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑聯(lián)用在內(nèi)，Wolchok至今還在積極探索讓免疫治療更好的方法。

ipilimumab誕生之后，學(xué)界才真的意識到免疫檢查點抑制劑的威力，開始尋找CTAL-4之外的其他可用靶點。下面就該是PD-1的故事了。從1992年發(fā)現(xiàn)PD-1蛋白，到PD-1抗體走入臨床，這期間的諸多波瀾我們已經(jīng)專門寫了一篇文章來介紹，這里就不再贅述了。

2014年，Opdivo（nivolumab）在日本獲批，成為全球首個獲得監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)的PD-1抑制劑，彪悍的傳奇就此正式開始。

作為PD-1抑制劑家族的大哥，nivolumab做了個相當(dāng)好的榜樣。4年之內(nèi)，在全球批準(zhǔn)了17個適應(yīng)癥，涉及肺癌（NSCLC、SCLC）、黑色素瘤、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌在內(nèi)的9個瘤種，是目前獲批適應(yīng)癥最多的PD-1抑制劑。

2018年6月15日，nivolumab獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，成為第一個登陸中國大陸的免疫檢查點抑制劑，也是截止目前唯一在中國大陸獲批肺癌適應(yīng)癥的PD-1抑制劑。根據(jù)AACR2017年大會上報道的checkmate-003臨床試驗的數(shù)據(jù)，nivolumab把晚期非小肺癌患者的五年生存率從不足5%提升到16%。

盡管目前nivolumab只在中國大陸批準(zhǔn)了非小細(xì)胞肺癌一項適應(yīng)癥，但從BMS公布的全球臨床試驗數(shù)據(jù)來看，肝癌、胃癌等中國高發(fā)癌種也非常值得期待，針對中國患者的多項相關(guān)三期臨床研究也正在進(jìn)行中。

1891年，Coley把第一管Coley毒素注入患者體內(nèi)，這實際上是人類第一次創(chuàng)造出抗癌疫苗。

2018年，免疫檢查點抑制劑登陸中國，想必國內(nèi)癌癥免疫治療的大幕，就此拉開。