日本衛(wèi)材公司與默克公司于當?shù)貢r間2018年8月16日發(fā)布消息稱，F(xiàn)DA日前批準了此兩家公司聯(lián)合開發(fā)的激酶抑制劑類抗腫瘤藥物樂伐替尼（Lenvatinib，商品名Lenvima，藥用其甲磺酸鹽膠囊劑）用于不可手術(shù)摘除的肝細胞癌的一線治療，從而使樂伐替尼成為FDA近十年來批準的首個用于治療這一適應證的藥物。

肝細胞癌，簡稱HCC。是最常見的原發(fā)性肝癌。根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生部2017年頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017版）》，原發(fā)性肝癌是我國目前第4位的常見惡性腫瘤及第3位的腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康。原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌（ICC）和HCC-ICC混合型3種不同的病理類型，三者在發(fā)病機制、生物學行為、組織學形態(tài)、治療方法及預后等方面差異較大，其中HCC占到89%~90%。

HBV感染是全球范圍內(nèi)確診HCC病例的主要病因，其中以亞洲人群最為明顯，而HCV、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）則是西方社會人群中HCC的主要病因、雖然HCC在原發(fā)性肝癌中占據(jù)很大的比例，但在2018年8月以前，獲FDA批準用于HCC一線治療的藥物只有索拉非尼（Sorafenib，商品名Nexavar，藥用其甲苯磺酸鹽的片劑），而且索拉非尼在有效性與安全性方面均存在有諸多不盡如人意之處，因此HCC的預后面臨著嚴峻的挑戰(zhàn)。本文對索拉非尼與樂伐替尼在HCC治療中的應用情況進行了簡述，而且介紹了正處于臨床試驗階段的代表性HCC藥物。

一線治療

（1）索拉非尼

索拉非尼是拜耳公司開發(fā)的一種阻斷Raf激酶、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）與血小板衍生化生長因子受體（PDGFR）的多重酪氨酸激酶抑制劑。FDA于2007年批準索拉非尼用于HCC的一線治療，作為其批準依據(jù)的SHARP臨床試驗共納入了602名肝功能有所保留的受試者，并在隨機分組后分別采用索拉非尼400mgQD與安慰劑治療。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，索拉非尼僅能帶來中位的生存效益，兩者的整體生存時間（OS）中位值分別為10.7個月與7.9個月（索拉非尼vs安慰劑，HR?=?0.69；95%CI0.55–0.87；p?<?0.001）。索拉非尼的緩解率極低，僅有7名患者（2%）實現(xiàn)部分緩解。據(jù)報道，索拉非尼HCV導致的HCC患者的效益高于其對其他病因所致HCC患者的效益。SHARP試驗的探索性分析結(jié)果顯示，HCV所致HCC患者亞組中，索拉非尼的OS中位組約是安慰劑的兩倍（14.0個月vs7.4個月），相比之下，HBV陽性患者亞組與酒精相關(guān)性HCC患者亞組內(nèi)索拉非尼與安慰劑相比的優(yōu)勢則不那么明顯，兩個亞組內(nèi)的OS中位值分別是9.7個月vs6.1個月與10.3個月vs8.3個月。索拉非尼會升高腹瀉、減重、手-足皮膚反應與低磷血癥的發(fā)病風險。SHARP試驗中的大部分受試者均為Child-PughA級患者；對于Child-PughB級肝癌患者而言，大部分醫(yī)師均會調(diào)整其給藥劑量；但對于Child-PughB級肝癌患者而言，則出于安全性考慮而不對其采用索拉非尼治療。雖然索拉非尼在安全性與有效性上仍然存在有諸多不足，但仍然是近十年內(nèi)唯一的用于晚期HCC全身治療的藥物，因此迫切需要改善HCC患者的治療與護理水平。

根據(jù)FDA的橙皮書信息，索拉非尼在中國的化合物專利（CN00802685.8）有效期截至2020年1月，而其甲苯磺酸鹽的晶型專利（CN200580040775.0）的有效期截至2025年9月。

根據(jù)拜耳公司的年報信息，2017年索拉非尼的銷售額為8.34億歐元，同比下降4.1%。拜耳公司將索拉非尼銷售額的降低歸因于需求降低與價格壓力增加。此外，Mylan制藥已經(jīng)于2017年針對索拉非尼在美國的專利提出了專利挑戰(zhàn)，并提出了ANDA申請。

根據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫，重點城市樣本醫(yī)院內(nèi)索拉非尼的用藥金額如下圖所示。

樣本醫(yī)院內(nèi)索拉非尼用藥金額

（2）樂伐替尼

樂伐替尼是由衛(wèi)材公司開發(fā)的新型酪氨酸激酶抑制劑，其作用靶點包括VEGFR1~3、成纖維細胞生長因子受體（FGFR1~4）、PDGFRα與RET。FDA先于2015年2月批準樂伐替尼用于治療局部復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性、進展性、放射性碘難治性的分化型甲狀腺癌，而后又于2016年5月批準其與依維莫司聯(lián)合，用于治療先前接受過抗血管生成療法的晚期腎細胞癌患者。

FDA此次批準樂伐替尼擴大適應證的決定，系以REFLECT臨床試驗（304號研究）的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，該項臨床試驗以先前未接受治療的且不可手術(shù)的肝細胞癌患者為對象，結(jié)果證實樂伐替尼用藥患者的總生存時間（OS）非劣于索拉非尼，而前者的無進展生存時間（PFS）與客觀緩解率（ORR）則統(tǒng)計學顯著性地優(yōu)于索拉非尼，從而達到了臨床終點。

具體的，REFLECT試驗的結(jié)果顯示，樂伐替尼組與索拉非尼組的OS分別為13.6個月與12.3個月（HR=0.92；95%CI：0.79~1.06），到達了非劣性的臨床終點。該項臨床試驗的次級終點指標結(jié)果如下表所示。

REFLECT試驗中，樂伐替尼組觀察到的最常見的不良反應（≥20%）包括高血壓、疲勞、腹瀉、食欲降低、掌跖紅感覺障礙綜合征、蛋白尿、發(fā)聲障礙、關(guān)節(jié)痛/肌痛、高血壓、體重降低、出血事件、甲狀腺功能低下與惡心；最常見的嚴重不良反應（≥2%）包括肝腦?。?%）、腹水（3%）與食欲降低（2%）。索拉非尼組最常見的不良反應（≥20%）的不良反應包括掌跖紅感覺障礙綜合征、腹瀉、疲勞、高血壓、腹痛、食欲降低、皮膚、體重降低與關(guān)節(jié)痛/肌痛；最常見的不良反應（≥2%）包括腹水（2%）與腹痛（2%）。

另據(jù)路透社的消息，衛(wèi)材公司于當?shù)貢r間8月18日將樂伐替尼的價格定為1.7萬美元/月，而此前的定價為1.36萬美元/月（8mg、10mg與14mg）與1.47萬美元/月（18mg、20mg與24mg）。路透社還表示，樂伐替尼有望于2022年實現(xiàn)34.6億美元的銷售額。

樂伐替尼在中國已經(jīng)進入上市申請階段（JXHS1700042），且被納入優(yōu)先審評，有望于獲準上市。

樂伐替尼在中國申請的化合物專利（CN01819710.8）已授權(quán)，將于2021年10月屆滿，但其甲磺酸鹽晶型專利（CN200480036184.1）的有效期截至2024年12月。

（3）其他療法

數(shù)項研究評價了多種其他藥物單獨用藥（如貝伐珠單抗、舒尼替尼與brivanib）或聯(lián)合索拉非尼（多柔比星、厄洛替尼）在HCC一線治療中的有效性與安全性，但不幸的是，所有藥物對患者生存情況的改善效果均不及索拉非尼單獨用藥的效果。其中，一項單組Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，抗VEGF的單克隆抗體貝伐珠單抗以5mg/kg或10mg/kg的劑量每兩周給藥一次，其客觀緩解率（ORR）與無進展生存時間（PFS）分別為13%與6.9個月；一項Ⅲ期、隨機化、安慰劑對照的雙盲臨床試驗結(jié)果顯示，在索拉非尼的基礎(chǔ)上添加厄洛替尼治療，并不能改善HCC患者的生存情況，具體的，厄洛替尼聯(lián)合索拉非尼與單用索拉非尼的OS中位值分別為9.5個月與8.5個月（HR=0.929；P=0.408）；一項納入了1073名先前未接受過治療的晚期HCC患者的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明，舒尼替尼組的生存情況劣于索拉非尼組（7.9個月vs10.2個月），而且會顯著加劇不良反應。化療在晚期HCC治療中的效益尚不明了，其中多柔比星是最常用的化療藥物之一，其緩解率在20%左右。然而，Ⅲ期的CALGB卻未能證實多柔比星聯(lián)合索拉非尼的效果優(yōu)于單用索拉非尼的效果，再者的OS中位值分別為10.5個月與9個月。

二線治療

（1）靶向治療

長期以來，索拉非尼是晚期HCC治療的唯一藥物，但一旦患者病情出現(xiàn)進展，或?qū)λ骼悄岢霈F(xiàn)不耐受性，醫(yī)師則往往拿不出標準的治療方案?；熾m然在HCC二線治療中的作用尚不明了，但仍然是醫(yī)師不得不嘗試的治療方案之一，這種情況一直到FDA批準瑞戈非尼與納武單抗用于接受索拉非尼后病情進展的患者的二線療法時，才有所改觀。一項Ⅲ期隨機化的CELESTIAL試驗證實了Cabozantinib的整體生存效益，REACH-2試驗證實了Ramucirumab對伴有甲胎蛋白水平升高的HCC患者的整體生存效益。

①瑞戈非尼

瑞戈非尼是由拜耳公司開發(fā)的一種血管源性VEGF1~3、瘤原性與基質(zhì)受體酪氨酸激酶抑制劑，最早于2012年9月獲FDA批準用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的二線治療。2017年4月，F(xiàn)DA以Ⅲ期、隨機化、雙盲與安慰劑對照的RESORCE試驗為依據(jù)，批準瑞戈非尼用于HCC的二線治療。RESORCE納入的患者均對索拉非尼有良好的耐受性（停藥前28天采用≥400mg/d的劑量至少治療20天），而且肝功能均為Child-PughA級。共有573名患者接受了隨機化分組與治療，其中，瑞戈非尼組的OS值顯著優(yōu)于安慰劑組（10.6個月vs7.8個月；HR=0.63；95%CI：0.50~0.79；P<0.0001）。瑞戈非尼組最常見的3級或4級不良反應，包括高血壓、手-足皮膚反應、疲勞與腹瀉。由于該項研究僅納入了采用索拉非尼治療時病情出現(xiàn)進展，而且對索拉非尼的耐受性也有要求，因此，瑞戈非尼用于對索拉非尼不耐受的患者時是否有效尚無定論。此外，該項試驗還表明，如果在對不良反應予以有效控制的同時，按順序采用多激酶抑制劑進行治療，將有助于延長患者的生存時間。

瑞戈非尼在中國申請的化合物專利CN200480021091.1已獲授權(quán)，其有效期截至2024年7月；瑞戈非尼以一水合物供藥用，其晶型的中國專利CN200780037680.2也已獲授權(quán)，有效期截止2027年9月。

根據(jù)拜耳公司的年報信息，2017年瑞戈非尼的銷售額為3.15億美元，同比增長14.5%。由于瑞戈非尼于2017年4月才獲準用于HCC的二線治療，因此其銷售額主要由結(jié)腸癌與胃腸道間質(zhì)瘤所貢獻。

②Cabozantinib

Cabozantinib是由Exelixis公司開發(fā)的一種MET、VEGFR與AXL抑制劑，已獲FDA批準的適應證包括甲狀腺髓樣癌、腎細胞癌。

CELESTIAL試驗則以安慰劑為對照，評價了該藥對先前接受過治療的晚期HCC患者的有效性與安全性，而與RESORCE試驗不同的是，CELESTIAL并不要求受試者對索拉非尼耐受。共有707名患者接受了隨機化分組與治療，Cabozantinib組與安慰劑組的OS中位值分別為10.2個月與8.0個月（HR=0.76；95%CI：0.63~0.92；P=0.0049），兩組的PFS中位值分別為5.2個月與1.9個月（HR=0.44；95%CI：0.36~0.52；P<0.0001），Cabozantinib的這兩個指標均顯著優(yōu)于安慰劑組。Cabozantinibvs安慰劑組最常見的不良反應包括：手-足皮膚反應（17%vs0%）、高血壓（16%vs2%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平上升（12%vs7%）、疲勞（10%vs4%）與腹瀉（10%vs2%）。由于其改善OS與PFS的效果顯著，Cabozantinib有望獲FDA批準用于HCC的二線治療。

FDA橙皮書中收錄的Cabozantinib化合物專利US7579473未進入中國；Cabozantinib藥用其S-蘋果酸鹽，但橙皮書中未收錄晶型專利，而包含其S-蘋果酸鹽的組合物的中國專利原案申請CN201180044602.1尚在審查階段。

根據(jù)Exelixis的年報信息，2017年Cabozantinib的全球銷售額為3.49億美元，同比增長158%。

③Ramucirumab

Ramucirumab是一種與VEGFR-2受體結(jié)合并阻斷后者活化的單克隆抗體。起初一項納入42名先前未接受過全身治療的Ⅱ期臨床試驗中，Ramucirumab的ORR與OS中值分別為10%與12個月，提示該藥可產(chǎn)生中度的治療活性。一項名為REACH的Ⅲ期臨床試驗比較了Ramucirumab與安慰劑對先前采用過索拉非尼治療的晚期HCC患者的有效性與安全性，兩者的OS中位值分別為9.2個月與7.6個月，Ramucirumab與安慰劑相比并無顯著的優(yōu)勢。但隨后的亞組分析結(jié)果顯示，Ramucirumab對確診時甲胎蛋白>400ng/mL的患者的效益優(yōu)于安慰劑。隨后的REACH-2試驗則納入了292名基線甲胎蛋白升高且采用索拉非尼治療后病情進展或?qū)λ骼悄岵荒褪艿腍CC患者，該試驗顯示，與安慰劑相比，Ramucirumab可顯著改善患者的OS（8.5個月vs7.3個，P=0.01999）、PFS（2.8個月vs1.6個月，P<0.0001）與疾病控制率（59.9%vs38.9%，P=0.0006）。Ramucirumab組最常見的不良反應包括高血壓與低鈉血癥。

④依維莫司

依維莫司是哺乳動物雷帕霉素靶分子（mTOR）抑制劑，mTOR是細胞生長與血管生成重要的調(diào)控因素，而這一通路在HCC患者中的表達率為40%~50%。一項以采用索拉非尼治療后病情進展或?qū)λ骼悄岵荒褪艿腍CC患者為對象的大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗顯示，依維莫司與安慰劑的OS分別為7.6個月與7.3個月。

⑤阿西替尼

阿西替尼是一種以VEGFRs為靶點的第二代酪氨酸激酶抑制劑。一項納入了202名采用索拉非尼治療后病情進展或?qū)λ骼悄岵荒褪艿耐砥贖CC患者對阿西替尼與最佳支持性護理方法進行了比較，兩者的OS中位值分別為12.7個月與9.7個月，其差異無統(tǒng)計學顯著性。

⑥Brivanib

Brivanib是以FGFR與VEGFR受體酪氨酸激酶為靶點的選擇性雙重抑制劑，其中FGF蛋白參與HCC的腫瘤生長與血管生成。Ⅲ期的BRISK-PS試驗以先前采用索拉非尼治療但病情進展或?qū)λ骼悄岵荒褪艿耐砥贖CC患者為對象，評價了Brivanib與安慰劑了生存效益。結(jié)果表明，再者的OS中位值分別為9.4個月與8.2個月（HR?=?0.89；95%CI：0.69~1.15；p?=?0.3307），其差異無統(tǒng)計學顯著性。

（2）免疫療法

在去過的數(shù)年內(nèi)，免疫療法給腫瘤的治療帶來了巨大的變化，就HCC領(lǐng)域而言，科研人員正在對包括腫瘤抗原療法、免疫關(guān)卡（immunecheckpoint）抑制劑與過繼性細胞治療（ACT）在內(nèi)的多種免疫療法進行研究，而且已有多個免疫關(guān)卡抑制劑獲FDA批準用于治療多種惡性腫瘤。

①免疫關(guān)卡抑制劑

HCC臨床試驗涉及的免疫關(guān)卡抑制劑包括納武單抗、Pembrolizumab與Tremelimumab等。

一項納入262名Child-PughA級硬化的HCC患者的Ⅰ/Ⅱ期多隊列臨床試驗（checkmate040）對免疫關(guān)卡抑制劑納武單抗進行了研究，其受試者同時包括了先前未接受過治療與先前采用索拉非尼治療但病情進展的受試者。該項試驗的劑量爬坡期確證了3mg/kg劑量下的安全性，因此，在隨后的試驗中，納武單抗即以3mg/kg的劑量每兩周給藥一次，而無論患者之前是否接受過治療，納武單抗的ORR均在15%~20%之間。69%的應答者在3個月內(nèi)實現(xiàn)緩解。該項試驗還顯示，實現(xiàn)18個月OS的受試者在先前未接受過索拉非尼治療與先前接受過索拉非尼治療的受試者中所占比例分別為57%與44%，而且是否出現(xiàn)緩解與HCC病因或腫瘤細胞程序性死亡-配體1（PD-L1）的表達情況無關(guān)。該項試驗中納武單抗的不良反應特征與先前其他試驗的情況相似，主要是轉(zhuǎn)氨酶水平與膽紅素水平上升，另有5%的患者因為出現(xiàn)免疫介導的肝炎而需要全身的糖皮質(zhì)激素治療。目前，一項Ⅲ期臨床試驗NCT02576509正在比較納武單抗與索拉非尼用于晚期HCC一線治療的有效性與安全性。

一項納入105名受試者的單組、開放標簽的Ⅱ期KEYNOTE-244研究評價了另一種關(guān)卡抑制劑Pembrolizumab的有效性與安全性，其ORR值為16.3%（95%CI為9.8~24.9%），一名患者完全緩解。中位PFS為4.8個月，但未到達中位OS值。實現(xiàn)6個月PFS與OS患者所占比例分別為43.1%與77.9%

Tremelimumab也是一種關(guān)卡抑制劑，同時還是一種抗細胞毒性T-淋巴細胞相關(guān)性蛋白4（CTLA-4）抗體。一項先導性的臨床試驗（NCT01008358）以伴有HCV感染的HCC患者為對象，對Tremelimumab進行了考察，其疾病控制率為76.4%，疾病進展時間（TTP）為6.5個月。

②PD-L1抑制劑

Atezolizumab是一種PD-L1抑制劑，一項Ⅰb期試驗以先前未接受過治療的不可手術(shù)的或轉(zhuǎn)移性HCC患者為對象，對Atezolizumab與貝伐珠單抗的聯(lián)合用藥進行了考察?；颊呙?周用Atezolizumab1200mg與貝伐珠單抗15mg/kg注射一次，直至病情出現(xiàn)進展，或出現(xiàn)不可接受的毒性反應。中位隨訪時間10.3個月后，23名可評價患者的ORR為65%。最常見的治療相關(guān)性3~4級不良反應是高血壓。FDA對這一聯(lián)合療法用于晚期或轉(zhuǎn)移性HCC一線治療的適應證認定為突破性療法。一項Ⅲ期IMbrave150（NCT03434379）正在比較atezolizumab/貝伐珠單抗與索拉非尼一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性HCC患者的安全性與有效性。

③CAR-T

嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）屬于一種ACT免疫療法，其在難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中已經(jīng)取得了巨大的成功，其中最令人矚目的是CAR-T在治療B細胞急性淋巴性白血病中的應用。腫瘤細胞表面許多表達異常的蛋白/抗原均可用作基因工程T細胞靶向腫瘤細胞的標記物。若CAR-T療法的適用領(lǐng)域擴展至實體腫瘤，則能極大地改觀實體腫瘤的治療現(xiàn)狀，但也面臨前諸多挑戰(zhàn)，其中，如何精確識別靶點抗原并設(shè)計具有高選擇性的CARs則是CAR-T療法臨床應用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。多項研究正在考察CAR-T療法在HCC與其他實體腫瘤的治療中的應用前景，甲胎蛋白（AFP）則是能使CAR-T療法治療HCC的特異性靶點抗原。AFP是一種分泌型糖蛋白，其通常會在包括兒科肝母細胞瘤與HCC在內(nèi)的內(nèi)胚源性腫瘤中均有過度表達的現(xiàn)象，據(jù)報道還會促進細胞增殖并抑制細胞凋亡，從而說明其在腫瘤進展中扮演著一定的角色。其他可能與HCC有關(guān)的腫瘤相關(guān)性抗原（TAA）包括CEA、MUC1、MAGE-A1、NY-ESO-1、上皮細胞粘附分子（EPCAM）與熱休克蛋白70（HSP70）。雖然CART-T療法的應用前景良好，但也面臨著諸多的障礙。其中，CAR-T細胞在腫瘤位點的定位與穿透不充分，以及具有免疫抑制作用的腫瘤微環(huán)境導致CAR-T療法的有效性偏低，此外，由于缺乏腫瘤特異性抗原，CAR-T療法會引起一系列的靶點外或腫瘤外嚴重不良反應。潛在的嚴重的細胞因子釋放綜合征（CRS）是與CAR-T相關(guān)的一種重大毒性反應。CAR-T的特異性可通過雙特異性的串聯(lián)CAR-T予以增強，而其在實體腫瘤中的定位與浸潤效果可通過表達趨化因子受體2（CCR2）型等功能性趨勢化因子受體而得以增強。此外，采用糖皮質(zhì)激素與tocilizumab等單克隆抗體則有助于CRS的治療。