腫瘤患者最怕從醫(yī)生嘴里聽到的兩個(gè)字恐怕就是“轉(zhuǎn)移”了。想起奇點(diǎn)糕上學(xué)時(shí)，“大體老師”肝和肺里密密麻麻的轉(zhuǎn)移灶，奇點(diǎn)糕就一陣頭皮發(fā)麻。有研究顯示90%的癌癥死亡是由轉(zhuǎn)移造成的[1]。

腫瘤轉(zhuǎn)移這么可怕，自然也成為了腫瘤研究中的一個(gè)熱點(diǎn)。不過，大多數(shù)的研究都集中在腫瘤細(xì)胞逃出原發(fā)灶的過程，而關(guān)注循環(huán)腫瘤細(xì)胞在遠(yuǎn)處定植的則較少。

近日，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的JoanMassagué帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)證明了，L1CAM，一種細(xì)胞粘附分子，是腫瘤細(xì)胞定植的關(guān)鍵[2]。這一結(jié)果發(fā)表在《自然細(xì)胞生物》上。

“我們已經(jīng)確定了一種分子，轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞需要這種分子才能在新的環(huán)境中生長(zhǎng)。”Massagué說，“如果我們剝奪了腫瘤細(xì)胞的這種分子，它們?nèi)匀豢梢詽B透到遠(yuǎn)處的器官，但它們不能長(zhǎng)成一個(gè)新的腫瘤。”

轉(zhuǎn)移對(duì)腫瘤細(xì)胞來說是一條兇險(xiǎn)異常的道路，一路上要經(jīng)歷血流的剪切，免疫細(xì)胞的圍追堵截，只有少數(shù)漏網(wǎng)之魚才能最終停留在毛細(xì)血管中，再次穿過血管壁，成為轉(zhuǎn)移灶的種子——轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞。

接下來就是這些“種子”生根發(fā)芽了，也就是L1CAM大展身手的階段了。不過科學(xué)家是怎么盯上L1CAM的，還得從頭說起。

早在2011年就有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌中L1CAM的表達(dá)水平與轉(zhuǎn)移能力正相關(guān)[3]。而后，科學(xué)家其它腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了這種現(xiàn)象[4-6]。體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)L1CAM能增加腫瘤細(xì)胞的遷移[7]。

似乎，L1CAM在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用已經(jīng)確定了。

然而，Massagué的團(tuán)隊(duì)在對(duì)絲氨酸蛋白酶抑制劑的研究中發(fā)現(xiàn)，缺乏L1CAM的轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞，依然能透過血液循環(huán)，到達(dá)并鉆出腦毛細(xì)血管，但卻失去了沿著血管外壁移動(dòng)和長(zhǎng)成腫瘤的能力[8]。

莫非，這才是L1CAM真正的作用？Massagué帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)對(duì)L1CAM進(jìn)行了更深入的研究。

研究人員敲除了肺癌細(xì)胞中的L1CAM，并用實(shí)時(shí)激光共聚焦技術(shù)觀察了它在腦組織中的行為。發(fā)現(xiàn)正常的肺癌細(xì)胞沿著毛細(xì)血管運(yùn)動(dòng)，并能擠開沿途的血管周細(xì)胞。而敲除了L1CAM后，肺癌細(xì)胞就擠不動(dòng)攔路周細(xì)胞了。

相反，在一種低表達(dá)L1CAM的乳腺癌細(xì)胞中，過表達(dá)L1CAM增加了它沿腦血管網(wǎng)遷移的能力。

看來L1CAM在腦轉(zhuǎn)移中很重要，那在其它組織器官中呢？研究人員接下來又在肺組織中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。

研究人員選用了另一種表達(dá)L1CAM的乳腺癌細(xì)胞，它轉(zhuǎn)移到肺組織中后，會(huì)向肺泡毛細(xì)血管網(wǎng)伸出很多偽足。研究人員發(fā)現(xiàn)，敲降L1CAM后，這種乳腺癌細(xì)胞伸出的偽足減少了。

接下來，研究人又在小鼠體內(nèi)試驗(yàn)了L1CAM對(duì)腫瘤細(xì)胞定植的影響。L1CAM敲除強(qiáng)烈抑制了多種腫瘤細(xì)胞在肺、骨、腦、肝等多種器官中的定植。

不過這個(gè)小鼠試驗(yàn)還不足以證明L1CAM是在腫瘤細(xì)胞從目的地的毛細(xì)血管滲出后起的作用。研究人員又設(shè)計(jì)了一個(gè)doxycycline（一種四環(huán)素類抗生素）誘導(dǎo)L1CAMshRNA載體，使得他們能在腫瘤細(xì)胞滲出毛細(xì)血管后，使用doxycycline關(guān)閉了腫瘤細(xì)胞的L1CAM基因。

根據(jù)前人的實(shí)驗(yàn)，肺中的腫瘤細(xì)胞滲出大約2天完成，而腦中需要7天。研究人員在注射腫瘤細(xì)胞后第9天給小鼠注射了doxycycline，同樣抑制了肺、骨和腦中的轉(zhuǎn)移瘤。

看來L1CAM確實(shí)是腫瘤種植中的關(guān)鍵。不過，有些轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞擁有休眠技能。休眠的轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞是腫瘤復(fù)發(fā)的原因之一，例如有62%的乳腺癌死亡病例發(fā)生在5年生存之后[9]。L1CAM在這些潛伏的定時(shí)炸彈中又有怎樣的作用呢？

為此，研究人員使用了一種潛伏期腫瘤細(xì)胞。這種細(xì)胞從裸鼠大腦毛細(xì)血管中滲出后，開始也會(huì)沿著血管外壁擴(kuò)散，但在14天內(nèi)逐漸進(jìn)入休眠狀態(tài)，停止擴(kuò)散，緩慢增殖。而后它們會(huì)周期性的進(jìn)入增殖狀態(tài)，并被NK細(xì)胞清除。敲除L1CAM減緩了潛伏期腫瘤細(xì)胞休眠前的擴(kuò)散。

而在這種潛伏期腫瘤細(xì)胞休眠，并使用抗asialo-GM1抗體耗盡NK細(xì)胞后，關(guān)閉L1CAM基因阻止了它在毛細(xì)血管上的增殖和擴(kuò)散，并抑制了它退出轉(zhuǎn)移潛伏期。

L1CAM對(duì)于潛伏轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)也是必需的！

目前，已經(jīng)有一些靶向L1CAM抑制惡性膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)移的研究，也開發(fā)出了一些L1CAM的小分子抑制劑和抗體[10]。將來，這些藥物或許可以用在更多的腫瘤中，阻止它們的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。Massagué的團(tuán)隊(duì)也在朝這個(gè)方向繼續(xù)努力。

失去了轉(zhuǎn)移的技能，那腫瘤就是沒牙的老虎了。