如果要說近年來癌癥治療領(lǐng)域最爆炸的進(jìn)展，那必須是免疫治療的出現(xiàn)；如果在免疫治療里面再挑大個兒，則絕對不能錯過CAR-T和免疫檢查點抑制劑。

可是這兩種治療方法也并非完美，在臨床上應(yīng)用還有諸多限制。比如，CAR-T在治療血液癌癥上已經(jīng)拿下一城，但是在抗擊實體瘤方面還有待探索[1]；而免疫檢查點抑制劑能夠切實提高免疫系統(tǒng)的功能，在治療實體瘤上頗有成效，不過它們也會帶來比較嚴(yán)重的免疫相關(guān)副作用[2-4]。

“怎么能夠讓CAR-T更好？”“我們決定將兩種治療方式結(jié)合起來。”

說出這句話的紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC）研究者、CAR-T療法領(lǐng)域先驅(qū)RenierBrentjens攜團隊，將最新研究成果發(fā)表在了《自然生物技術(shù)》上。研究者們成功令二代CAR-T細(xì)胞分泌PD-1抗體單鏈可變片段（scFv），同時提高自身和腫瘤環(huán)境中T細(xì)胞的抗癌活性，對腫瘤的治療效果等同、甚至比CAR-T+PD-1抗體的治療效果更好！[5]

而且這些scFv分泌范圍局限在腫瘤附近，基本不會進(jìn)入血液循環(huán)，在令CAR-T細(xì)胞抗癌活性更高、存續(xù)更久的同時，保證了較低的副作用。

想要結(jié)合CAR-T和免疫檢查點抑制劑可沒有那么容易，了解CAR-T的人都清楚，往細(xì)胞上多添一個額外的蛋白質(zhì)是多么困難的事情，直接懟一個PD-1抗體上去顯然不現(xiàn)實。

于是研究者選擇了PD-1抗體可變區(qū)的一個片段（scFv），它就像一個迷你PD-1抗體，也能夠很好地結(jié)合PD-1，避免癌細(xì)胞逃過T細(xì)胞的免疫監(jiān)視。

有了合適的思路，研究者首先嘗試構(gòu)筑小鼠用的裝甲CAR-T。他們選擇了CD19、MUC16兩種癌癥特異性抗原，前者常出現(xiàn)于部分血液癌癥中，后者則是卵巢癌和胰腺癌的標(biāo)志；結(jié)合小鼠CD28和CD3zeta，成功制造了兩種CAR-T細(xì)胞，19m28mZ和4H11m28mZ，并給它們加上了挑選出的scFv——RMP1-14。

研究者在小鼠卵巢癌轉(zhuǎn)移模型中嘗試了這兩種裝甲CAR-T細(xì)胞，并且同時對照了普通CAR-T+直接注射scFv的組合療法。顯然，裝甲CAR-T的治療效果比單獨使用普通CAR-T要更好，和CAR-T+scFv效果類似！

裝甲CAR-T可不只有強大這一個賣點。研究者們檢查了小鼠的體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)在腫瘤接種120天的時候，依舊能夠檢測到相應(yīng)的裝甲CAR-T細(xì)胞，可謂是超長待機了！

另一方面，從免疫檢查點抑制中獲益變強的可不只有裝甲CAR-T，腫瘤微環(huán)境中的普通T細(xì)胞也受到“鼓舞”，表達(dá)的CD80、CD107α、IFN-γ、顆粒酶B等與抗癌活性相關(guān)的細(xì)胞因子也都有所上升。

在小鼠免疫系統(tǒng)中獲得了初步的成功，研究者們又篩選了人源的PD-1抗體片段，最后確定了實驗中表現(xiàn)得最穩(wěn)定的E27片段，成功構(gòu)建了人源的裝甲CAR-T。

人源化裝甲CAR-T的表現(xiàn)與小鼠裝甲CAR-T保持了一致，能夠有效抑制PD-1，而且在與癌細(xì)胞共培養(yǎng)的過程中，還表現(xiàn)出了比普通CAR-T更好的增殖能力。

那趕緊在小鼠體內(nèi)測試一下裝甲CAR-T的真正威力吧！

在淋巴瘤和卵巢癌兩種小鼠模型中，人源裝甲CAR-T均表現(xiàn)出了比普通CAR-T更好的療效，小鼠的存活期大大延長了！

而且更令研究者驚喜的是，裝甲CAR-T比普通CAR-T+PD-1抗體表現(xiàn)出了更好的療效！

除此之外，研究者還檢測了小鼠體內(nèi)的PD-1抗體和scFv的去向。

通過熒光成像，可以清楚看到，PD-1抗體注射到小鼠體內(nèi)之后很快便擴散到全身，而scFv因為是CAR-T分泌，相對來說范圍更加精準(zhǔn)，基本保持在腫瘤之內(nèi)，研究者也沒有在小鼠血清中檢測到scFv，說明它們很少或者根本沒有進(jìn)入血液循環(huán)。

這意味著抑制免疫檢查點帶來的全身的副作用將會大大減少。

Brentjens教授認(rèn)為，這種方法可以為CAR-T提供新的平臺，“我們可以建立分泌不同分子的CAR-T，根據(jù)患者的需求量身定制。”[6]

確實，免疫檢查點除了PD-1還有CTLA-4，甚至LAG-3、TIM-3，這些都是未來可能被添加到CAR-T上的新武器。

目前研究者們正在設(shè)計臨床試驗，希望這些披上了厚厚裝甲的CAR-T，能夠狠狠碾過癌細(xì)胞！