電影《我不是藥神》的熱映，引起了人們對抗癌神藥格列衛(wèi)的廣泛關(guān)注。

和格列衛(wèi)一同進(jìn)入大家視野的，還有費(fèi)城染色體。95%的慢性粒細(xì)胞白血病患者是費(fèi)城染色體陽性，這正是科學(xué)家發(fā)現(xiàn)格列衛(wèi)的突破口。

在腎癌中也存在這樣廣泛的突變。在所有腎惡性腫瘤中，腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）占到了70%，而在高達(dá)92%的腎透明細(xì)胞癌中，都存在VHL基因的突變[1]，VHL蛋白失活被當(dāng)做腎透明細(xì)胞癌的標(biāo)志。

盡管當(dāng)前的腎癌標(biāo)準(zhǔn)療法也是靶向VHL蛋白下游的信號通路，但療效并不盡如人意，而且在大部分病人中都存在抗藥性問題，因而尋找新的治療方法對于腎透明細(xì)胞癌患者來說迫在眉睫！

近日，來自北卡羅來納大學(xué)年輕的華人科學(xué)家ZhangQing團(tuán)隊，在頂級期刊《科學(xué)》上發(fā)表了一項重要研究成果[2]。他們在VHL的下游找到了一個叫做ZHX2的全新靶點(diǎn)，阻斷這個靶點(diǎn)可以有效抑制腎癌的發(fā)展，而且適用范圍比目前的標(biāo)準(zhǔn)療法廣泛的多。

那VHL蛋白到底是何方神圣？為什么它的突變會有如此嚴(yán)重的后果呢？我們來看VHL蛋白在細(xì)胞中所發(fā)揮的作用。

VHL蛋白是一個E3泛素連接酶，泛素化是一種降解信號，一旦某種蛋白被打上泛素的標(biāo)簽，就要走上被降解的命運(yùn)了。看來，VHL蛋白發(fā)揮的是控制其他蛋白數(shù)量的作用，維持細(xì)胞內(nèi)各種組分的平衡。

一旦VHL蛋白不工作了，那么受它調(diào)控的蛋白就不受控制了，從而引發(fā)災(zāi)難性的后果。

事實上，科學(xué)家們早就把目標(biāo)對準(zhǔn)了VHL的下游底物，目前治療腎透明細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)方法就是抑制VHL的主要底物HIF。HIF是一種轉(zhuǎn)錄因子，它能激活很多腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

但是針對HIF的抑制劑，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑等，在大多數(shù)病人中都存在抗藥性問題[3]。因而，尋找VHL蛋白新的底物，鎖定導(dǎo)致癌癥發(fā)生的幫兇，對于腎透明細(xì)胞癌的靶向治療來說具有重要意義。

在“茫茫”細(xì)胞中尋找被VHL作用的蛋白可不是一項簡單的工作，要知道，細(xì)胞中可是有數(shù)萬種蛋白，不過這可難不倒科學(xué)家們。他們設(shè)計了一個非常巧妙的大規(guī)模篩選實驗來幫忙搜尋“真兇”。

VHL已知的主要底物HIFα，都會被事先打上一種叫羥基化（細(xì)胞中各種修飾還真多）的標(biāo)簽，然后才能被VHL結(jié)合并降解。于是，推測VHL的其他底物可能也需要打這種標(biāo)簽。

而各種打了標(biāo)簽的底物之間會爭寵，搶著與VHL結(jié)合。如果被打標(biāo)簽的HIFα與VHL結(jié)合了，那么其他候選底物就不能結(jié)合了，這就叫做競爭性抑制，而沒被打標(biāo)簽的HIFα不能抑制其他底物。

根據(jù)這個思路，他們將所有人類的cDNA文庫分成近700份，每份包含24種不同的cDNA，在大腸桿菌進(jìn)行表達(dá)。隨后將文庫分別與VHL以及羥基化或非羥基化的HIF1α進(jìn)行共孵育。

對比HIF1α羥基化組和非羥基化組，可以確認(rèn)文庫中是否含有能與VHL結(jié)合的蛋白，也就是VHL的潛在底物。通過這種方法，他們找到了VHL蛋白新的作用蛋白ZHX2。

有意思的是，ZHX2已被報道在肝癌和霍奇金氏淋巴瘤是一個癌癥抑制因子[4]。而已有報道，ZHX2同家族的其他成員與腎透明細(xì)胞癌的病理進(jìn)程相關(guān)[5]，推測其可能扮演著促進(jìn)腫瘤發(fā)展的角色。

于是研究人員們對腎透明細(xì)胞癌病人的腫瘤組織進(jìn)行測序，發(fā)現(xiàn)VHL缺失的腫瘤組織中，ZHX2表達(dá)量高于正常組織，暗示其角色似乎不簡單。然后，科學(xué)家開始研究ZHX2在細(xì)胞中的功能。在VHL缺失的腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞中敲出ZHX2的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的增殖受到了抑制。

進(jìn)一步，在小鼠模型中，ZHX2敲出的腎透明細(xì)胞癌腫瘤的生長也受到了抑制，如下圖所示。這表明，ZHX2是腎透明細(xì)胞癌生長所必需的，ZHX2是致癌基因的身份被做實了！

抓到了導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的一個兇手，那它到底是如何作案的？ZHX2蛋白在腫瘤產(chǎn)生的過程中到底扮演著哪樣的角色？其背后的生物學(xué)機(jī)制又是怎樣的？這是科學(xué)家所關(guān)心的問題，也是尋找新的癌癥治療策略的關(guān)鍵。

在敲出ZHX2基因后，研究人員發(fā)現(xiàn)：抗凋亡、細(xì)胞增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移以及代謝等多種基因的表達(dá)下調(diào)。其中核因子NF-κB的下調(diào)引起了科學(xué)家的注意，NF-κB和腫瘤的發(fā)生有著密切的關(guān)系，它能激活一些信號通路，加快細(xì)胞的增殖并促進(jìn)腫瘤的生長[6]。

進(jìn)一步研究證明，ZHX2通過與NF-κB結(jié)合而激活其對下游目標(biāo)基因的調(diào)控，發(fā)現(xiàn)有390個基因受到了ZHX2與NF-κB的共同調(diào)控，其中32基因的高表達(dá)與腎透明細(xì)胞癌患者更差的預(yù)后相關(guān)，更有18個基因的高表達(dá)是病情惡化的強(qiáng)烈征兆！

這些結(jié)果表明ZHX2能激活NF-κB信號通路而促進(jìn)腎透明細(xì)胞癌的發(fā)展。下圖是VHL突變的腎透明細(xì)胞癌中，因VHL蛋白失活導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制[7]。

HIF2α抑制劑是治療腎透明細(xì)胞癌的常用方法，但只能在一小類癌癥中發(fā)揮作用[8]。抑制ZHX2能阻礙腎癌細(xì)胞系UMRC2和UMRC6的生長，而抑制HIF2α卻做不到。

這表明ZHX2可能是一個更好的抗癌靶點(diǎn)。當(dāng)然，要真正走向臨床，還有很長的路要走，尋找和設(shè)計合適的小分子藥物是首先需要解決的問題。

這項研究也為癌癥生物學(xué)的研究帶來了新的啟發(fā)，在不同癌種中同一個基因分別發(fā)揮了抑癌和致癌的作用。這說明癌癥相關(guān)因子在不同細(xì)胞間的基因組差異和功能分化是一個很有吸引力的研究方向。