免疫治療時(shí)代，終于迎來了滿足免疫治療需求的液體活檢技術(shù)。

昨天，由加州大學(xué)戴維斯分校綜合癌癥中心DavidR.Gandara，和基因泰克公司DavidS.Shames領(lǐng)銜的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)，在著名期刊NatureMedicine發(fā)表重要研究成果[1]。

基于FoundationMedicine,Inc（FMI）的液體活檢技術(shù)，他們首次證實(shí)血漿中腫瘤突變負(fù)荷（bTMB）可準(zhǔn)確重復(fù)測量，并且與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效相關(guān)。證實(shí)了血漿TMB對(duì)免疫治療藥物療效預(yù)測的有效性。

為免疫治療療效的預(yù)測，提供了一種更小侵入性，更好重復(fù)性的替代檢測方案。這意味著，接受免疫治療的癌癥患者，在不久的將來，有望得到更便捷、更準(zhǔn)確的預(yù)測療效的方法。

在介紹什么是腫瘤突變負(fù)荷（bTMB），以及它為什么能預(yù)測免疫治療療效之前，我們有必要回顧一下TMB這個(gè)“程咬金”是如何殺出來的。

自2014年免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法獲得FDA批準(zhǔn)以來，癌癥治療領(lǐng)域發(fā)生了翻天覆地的變化。

不過呢，究竟哪些癌癥患者適合接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑就變成了一個(gè)問題。在一開始的時(shí)候，科學(xué)家和醫(yī)生是用腫瘤組織細(xì)胞PD-L1表達(dá)水平來預(yù)測的。但是，科學(xué)家很快就發(fā)現(xiàn)一個(gè)問題：PD-L1表達(dá)水平也不能解釋所有的問題[2]。

例如在2016年，施貴寶（BMS）宣布其PD-1抗體Opdivo在非小細(xì)胞肺癌III期臨床Checkmate-026中沒有抵達(dá)主要臨床終點(diǎn)[3]。在這個(gè)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，對(duì)于那些PD-L1≥5%，且未經(jīng)治療的晚期肺癌患者，Opdivo未能比標(biāo)準(zhǔn)化療延長無進(jìn)展生存期。

此消息一出，BMS市值下跌240億美元，遂有人戲稱“這不像是Checkmate-026失敗了，而是26個(gè)Checkmate試驗(yàn)失敗了”。

按照之前對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的理解，PD-L1≥5%療效還不好，這是難以置信的。

不過它確實(shí)發(fā)生了，事實(shí)就擺在那里。但是研究人員認(rèn)為，Checkmate-026失敗的鍋，不能讓Opdivo背，背后肯定有其他原因。

于是他們又回過頭去分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)對(duì)于那些TMB水平高的患者，用Opdivo進(jìn)行治療后，腫瘤緩解和生存獲益的結(jié)果都顯著優(yōu)于化療[4]。

這就不得了了，PD-L1表達(dá)水平搞不定的事情，竟然被名不見經(jīng)傳的TMB搞定了。研究人員很快將目光轉(zhuǎn)向TMB。

也正是這個(gè)研究，開啟了TMB在肺癌免疫治療療效預(yù)測領(lǐng)域的應(yīng)用。

TMB是個(gè)啥呢？前面已經(jīng)介紹過，它的中文名字叫腫瘤突變負(fù)荷，它代表的含義是：每百萬堿基中被檢測出的基因點(diǎn)突變和插入缺失突變個(gè)數(shù)（想想你經(jīng)常會(huì)看到TMB＞10mut/Mb之類的表述）。

這個(gè)概念誕生的邏輯是這樣的：免疫治療之所以能發(fā)揮良好的抗癌效果，主要依賴于免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞特異性抗原的識(shí)別；因此，從理論上講，那些攜帶基因突變越多的癌癥患者（TMB會(huì)比較高），癌細(xì)胞產(chǎn)生的新抗原越多，被免疫細(xì)胞識(shí)別的可能性更高。也就是說，TMB越高，患者或許從免疫治療中獲益越多。

雖然Checkmate-026這個(gè)研究有一些暗示，但是TMB真的有用嗎？如果有用，中間那條線又是多少呢？

于是，BMS又借助FMI的伴隨診斷產(chǎn)品FoundationOneCDx，開展了兩個(gè)非小細(xì)胞肺癌一線治療臨床研究：CheckMate-227和CheckMate568。

我們先來看看CheckMate-227。在這個(gè)研究里，研究人員發(fā)現(xiàn)：在TMB≥10mut/Mb的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，與鉑類雙聯(lián)化療相比，Opdivo加低劑量Yervoy治療明顯延長了1年的無進(jìn)展生存率（42.6%vs13.2%），竟翻了3倍多；無進(jìn)展生存期也顯著延長（7.2月vs5.4月）[5]。

這個(gè)研究結(jié)果就厲害了。這可是在全球范圍內(nèi)首次在III期臨床試驗(yàn)中證實(shí)：無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，只要非小細(xì)胞肺癌患者的TMB高，聯(lián)合免疫治療都能夠給他們帶來無進(jìn)展生存期顯著獲益。

與此同時(shí)，CheckMate568也表明，在接受opdivo聯(lián)合Yervoy治療的非小細(xì)胞肺癌患者，TMB≥10mut/Mb的患者中位無進(jìn)展生存期幾乎是TMB＜10mut/Mb患者的3倍（7.1月vs2.6月），無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何。

這兩個(gè)研究奠定了TMB在預(yù)測免疫治療效果中的地位。去年年底，約翰·霍普金斯大學(xué)的ElizabethMarionJaffee教授在分析了多個(gè)臨床研究數(shù)據(jù)之后，得出結(jié)論：TMB與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的響應(yīng)率之間有顯著的正相關(guān)關(guān)系[6]。

同樣在去年年底，F(xiàn)oundationOneCDx成了FDA批準(zhǔn)的首個(gè)泛瘤種伴隨診斷產(chǎn)品，包括324個(gè)基因，以及兩個(gè)可以預(yù)測免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的分子標(biāo)記MSI和TMB。

如前文所言，TMB雖好，但是目前主要還是基于腫瘤組織的一種檢測方式。然而，有很多患者沒有足夠的腫瘤組織可供使用，甚至有些患者還不適合做組織活檢，在非小細(xì)胞肺癌里面就有近30%的患者是這樣的狀況[7，8]。

因此，患者對(duì)開發(fā)一種基于血液的無創(chuàng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療療效預(yù)測的方法，有迫切的需求。

為了解決上面那個(gè)臨床的需求，基因泰克的DavidS.Shames與加州大學(xué)戴維斯分校綜合癌癥中心的DavidR.Gandara，以及FMI的科學(xué)家們可費(fèi)力不少心思。他們先開發(fā)了一套在血液中檢測TMB的技術(shù)方案，我們姑且叫它bTMB，其實(shí)它使用的技術(shù)跟FoundationOneLiquid類似。

緊接著，他們找到了兩個(gè)PD-L1抑制劑Tecentriq治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究，代號(hào)分別為：POPLAR（NCT01903993）和OAK（NCT02008227）。這兩個(gè)臨床研究收集了足夠的患者血液樣本，足夠科學(xué)家們做回顧性的臨床研究了。

為了保險(xiǎn)起見，研究人員先對(duì)兩個(gè)臨床隊(duì)列的bTMB與tTMB（組織樣本的TMB）做了比較，確定了在整體上tTMB與bTMB確實(shí)是呈現(xiàn)正相關(guān)的關(guān)系。有了這個(gè)數(shù)據(jù)，后面的研究就可以放心開展了。

經(jīng)過一些列復(fù)雜的運(yùn)算分析，研究人員最終選擇了bTMB≥16mut/Mb作為POPLAR隊(duì)列的閾值，繼續(xù)在OAK隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證。

這個(gè)閾值果然沒有讓研究人員失望。

在OAK隊(duì)列的bTMB≥16mut/Mb的人群中，接受Tecentriq免疫治療的患者的中位總生存期是13.5個(gè)月，接受多西他賽治療的患者的中位總生存期是6.8個(gè)月，翻了一番！

這個(gè)結(jié)果表明bTMB確實(shí)能夠作為Tecentriq免疫治療的潛在非侵入性生物標(biāo)志。

深入分析發(fā)現(xiàn)，與之前CheckMate-227和CheckMate568類似，bTMB對(duì)PD-L1抗體療效的預(yù)測與PD-L1的高表達(dá)也是獨(dú)立的。

總的來說，這個(gè)研究表明，通過檢測bTMB可以很好的預(yù)測患者能否從PD-L1抗體治療中獲益。為后續(xù)的臨床研究做好了鋪墊。

“這是肺癌免疫治療最激動(dòng)人心的時(shí)刻。僅通過血液檢查就可以識(shí)別最有可能受益的患者，對(duì)于醫(yī)生和患者來說都是一個(gè)巨大的利好。”第一作者兼通訊作者DavidGandara表示，“這個(gè)研究成果是我們的新技術(shù)走向臨床的第一步。”

今年6月份和7月份Opdivo和Keytruda先后獲國家食藥監(jiān)總局批準(zhǔn)，在中國獲批上市銷售。所以2018年也被譽(yù)為我國的免疫治療元年。

可喜的是，在Opdivo和Keytruda獲批前一個(gè)月，迪安診斷成為FMI在中國的合作伙伴，通過技術(shù)許可和合作，中國患者也將能獲得FoundationOneCDx的檢測服務(wù)。希望這些新的藥物和技術(shù)能給中國癌癥患者帶來更好的治療效果。