關(guān)乎上億肝病患者，中國研究人員參與發(fā)現(xiàn)阻斷肝硬化新機(jī)制，填補(bǔ)領(lǐng)域空白！

2018-05-10 來源：奇點(diǎn)網(wǎng) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：中國是乙肝發(fā)病大國，乙肝病毒的攜帶人數(shù)要以億來計(jì)算，盡管抗病毒治療目前已經(jīng)有較好的普及，但是仍然沒有治療方法能阻止肝纖維化和肝硬化的進(jìn)程，更無法實(shí)現(xiàn)對這兩種病理過程的逆轉(zhuǎn)。

奇點(diǎn)糕曾經(jīng)看過這樣一句話：外國人的肺，中國人的肝。意思是說西方的肺病發(fā)病率高，而中國的肝病發(fā)病率高。

肝病的涵蓋面也很廣，像我們熟悉的病毒性肝炎（甲肝、乙肝、丙肝等等）、酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝都包括在內(nèi)，而這些看似平常的肝病會慢慢發(fā)展成肝纖維化，肝纖維化又可以算是肝硬化、肝衰竭和肝癌的“必經(jīng)之路”[1]。

中國是乙肝發(fā)病大國，乙肝病毒的攜帶人數(shù)要以億來計(jì)算，盡管抗病毒治療目前已經(jīng)有較好的普及，但是仍然沒有治療方法能阻止肝纖維化和肝硬化的進(jìn)程，更無法實(shí)現(xiàn)對這兩種病理過程的逆轉(zhuǎn)。

目前來說，肝移植是慢性肝病的最終治療手段，但是供體短缺又是它的一個阻礙，因此廣大患者極其迫切地需要能控制甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的藥物。不過，發(fā)表在胃腸肝病學(xué)頂級期刊《Gut》上的研究成果也許將填補(bǔ)這一“空白”，一組研究人員發(fā)現(xiàn)了一個重要靶點(diǎn)的作用機(jī)制，抑制它可以阻止甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化[2]！

這項(xiàng)研究由哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的YuryPopov博士領(lǐng)導(dǎo)，來自中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科的彭振維醫(yī)生也參與了研究。

肝纖維化本身是一種“損傷修復(fù)機(jī)制”，它的特征就是肝臟受到損傷后，肝細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM，由細(xì)胞合成并分泌到胞外，分布在細(xì)胞表面和細(xì)胞間的多糖和蛋白，起到連接組織結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的作用）就會多合成一些，如果肝損傷是急性的，那么多合成的ECM也就是短暫存在的，會被逐漸降解[3]。

但是在慢性肝病發(fā)生后，長期肝損傷會讓ECM的合成總是多于降解，這就會刺激肝臟中膠原蛋白的“交聯(lián)”，交聯(lián)后膠原蛋白的結(jié)構(gòu)會變得相當(dāng)穩(wěn)定，不易按照正常程序被酶降解，也就導(dǎo)致肝臟上出現(xiàn)了“瘢痕”。大家肯定都有經(jīng)驗(yàn)，我們皮膚破了之后再愈合時會出現(xiàn)“瘢痕”，俗稱“結(jié)痂”，但是肝臟上的瘢痕組織不會像皮膚一樣逐漸消退，而是會越來越大，逐漸取代正常組織[3]，所以這也是為什么發(fā)展到晚期要稱為肝“硬化”了。

由此可見，阻止膠原蛋白的交聯(lián)會是一個阻止肝纖維化進(jìn)展的好辦法。在過去的研究中，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少有兩種酶在肝纖維化時過表達(dá)，它們分別是組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2（TG2）和賴氨酰氧化酶（LOX）。但是Popov博士發(fā)現(xiàn)，TG2缺失的小鼠仍然會出現(xiàn)膠原蛋白的交聯(lián)，不能阻止肝纖維化的進(jìn)展[4]，那么“候選人”就只剩LOX了。

LOX是一個“小家族”，一共有五位成員，其中LOX和賴氨酰氧化酶樣蛋白2（LOXL2）在肝硬化中都有過高的表達(dá)。LOXL2是一個被研究人員高度關(guān)注的靶點(diǎn)，幾年以前就有研究人員通過抑制它觀察到了纖維組織增生的減少[5]，雖然并不知道這其中的機(jī)制是什么，但是靶向它的藥物臨床試驗(yàn)已經(jīng)有開展了。這一次，Popov博士發(fā)現(xiàn)的機(jī)制恰好為它們提供了確切的理論依據(jù)。

研究人員誘導(dǎo)出了肝纖維化的小鼠，發(fā)現(xiàn)它們確實(shí)有LOXL2的高表達(dá)，而對比之下，肝功能正常的小鼠是幾乎不表達(dá)LOXL2的。從第6周開始，研究人員給小鼠使用LOXL2抑制劑，通過6周的治療，他們發(fā)現(xiàn)，相比使用安慰劑的小鼠，抑制劑組肝臟出現(xiàn)交聯(lián)膠原的區(qū)域減少了53.4%，膠原量也減少了21.3%！同樣劑量的LOX抑制劑卻沒有發(fā)揮作用。

為了更加直接地顯示LOXL2抑制劑的作用，研究人員在不同的階段對小鼠肝臟中的膠原做了提取，不接受治療，任憑發(fā)展的肝纖維化小鼠在第6周和12周時的交聯(lián)膠原分別占總膠原量的13.3%和19.8%，而健康小鼠只有5.7%。從第6周開始使用抑制劑進(jìn)行治療的小鼠到第12周時的交聯(lián)膠原相比未接受治療的小鼠則減少了20.8%，和第6周時幾乎沒有變化。

接下來，他們又驗(yàn)證了LOXL2抑制劑是不是真的能逆轉(zhuǎn)肝纖維化。研究人員仍然用6周的時間誘導(dǎo)出了小鼠的肝纖維化，然后給它們使用LOXL2抑制劑，進(jìn)行了12周的治療，僅僅4周，研究人員就觀察到了45.7%的纖維化組織的減少，可見阻斷LOXL2真的可以很好地逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)程！有意思的是，研究人員發(fā)現(xiàn)抑制LOXL2在肝纖維化晚期的作用更為突出，反倒是早期的抑制似乎收效甚微。

除了阻止膠原蛋白的交聯(lián)是一個可能的機(jī)制外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，對于肝內(nèi)膽管纖維化（也會發(fā)展為肝硬化）的小鼠來說，LOXL2抑制劑也能逆轉(zhuǎn)它，但是這個效果卻和阻止膠原蛋白交聯(lián)沒有關(guān)系，這提示研究人員可能還有另外一條機(jī)制的存在。

通過對纖維化過程的追蹤和治療過程的對比，研究人員總結(jié)出，阻斷LOXL2首先能夠抑制肝星狀細(xì)胞的激活，肝星狀細(xì)胞會在肝臟受到損傷時激活，也是通過多合成ECM來促進(jìn)肝纖維化；而且阻斷LOXL2還阻止了正常的肝細(xì)胞向膽管成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，膽管成纖維細(xì)胞是纖維組織的重要組成部分。

這些機(jī)制的發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了空白，當(dāng)然想必也能讓研究人員對LOXL2抑制劑的開發(fā)和試驗(yàn)更有信心。肝臟保留20-30%的健康組織就可以最低限度地維持正常生理功能，所以即使LOXL2抑制劑不能讓纖維化的肝組織全部回到健康狀態(tài)，但是部分逆轉(zhuǎn)并阻止它的發(fā)展仍然是非常高效的、延長患者生命的治療方法。

目前，Gilead公司的Simtuzumab治療肝纖維化的II期臨床試驗(yàn)正在開展中，還有其他幾種抑制劑也處于臨床前和I期臨床中，奇點(diǎn)糕希望它們能早日獲得成功，挽救被肝纖維化折磨的廣大患者。