細(xì)胞作為構(gòu)成生物體的基本單位，每一個(gè)都擁有自己的生物鐘。但是，對(duì)于腫瘤細(xì)胞而言，其晝夜節(jié)律卻有所改變。近日，《NatureCellBiology》期刊在線發(fā)表了一篇文章，第一次揭示癌細(xì)胞改變晝夜節(jié)律、促進(jìn)擴(kuò)增的機(jī)制。

通常，細(xì)胞會(huì)依據(jù)自然的“晝夜交替”周期調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，從而建立自己的生物鐘，并以此控制新陳代謝。但是，已有研究表明，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的晝夜節(jié)律不同于正常細(xì)胞。

考慮到蛋白質(zhì)表達(dá)與細(xì)胞晝夜節(jié)律密切相關(guān)，來自于南卡羅萊納醫(yī)科大學(xué)Hollings癌癥中心的J.AlanDiehl團(tuán)隊(duì)提出新的假設(shè)：錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)可能會(huì)改變癌細(xì)胞的晝夜節(jié)律。

何為“未折疊蛋白反應(yīng)”？

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)折疊的重要場(chǎng)所，一旦負(fù)擔(dān)過重，會(huì)出現(xiàn)蛋白質(zhì)不折疊或者錯(cuò)誤折疊的情況。對(duì)于這一異常，細(xì)胞會(huì)激活未折疊蛋白反應(yīng)（unfoldedproteinresponse，UPR）以此減緩新蛋白的合成，提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊蛋白的能力，加快錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白的降解。這一應(yīng)激信號(hào)通路，有利于細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)、阻止凋亡。

癌細(xì)胞很擅長(zhǎng)利用UPR反應(yīng)，以此提高自己的擴(kuò)增能力。但是癌細(xì)胞如何運(yùn)用UPR機(jī)制影響晝夜節(jié)律？這一點(diǎn)并不清晰。

UPR會(huì)改變癌細(xì)胞的生物鐘

為了驗(yàn)證推測(cè)，研究團(tuán)隊(duì)利用化學(xué)物質(zhì)激活癌細(xì)胞的UPR機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一旦被激活，UPR會(huì)改變一關(guān)鍵蛋白Bmal1的表達(dá)量。

Bmal1是一種轉(zhuǎn)錄因子，會(huì)伴隨晝夜交替上調(diào)或下調(diào)表達(dá)量，從而調(diào)控晝夜節(jié)律下游基因的有序表達(dá)。具體而言，在黑暗中，Bmal1表達(dá)量會(huì)達(dá)到最高峰。但是，一旦UPR機(jī)制被激活，Bmal1會(huì)一直保持低水平，從而導(dǎo)致晝夜節(jié)律相關(guān)基因表達(dá)改變。

研究人員發(fā)現(xiàn)，UPR反應(yīng)就像一個(gè)“中間聯(lián)絡(luò)人”，在自然的晝夜周期和細(xì)胞生物鐘之間行使職責(zé)。一旦UPR被激活，晝夜節(jié)律蛋白Bmal1水平會(huì)持續(xù)下降，從而改變細(xì)胞生物鐘。

這一改變對(duì)于癌癥發(fā)展意味著什么？

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，乳腺癌、胃癌、肺癌患者的Bmal1蛋白水平越高，存活時(shí)間越長(zhǎng)。

而且，對(duì)于MYC基因驅(qū)動(dòng)的癌癥，UPR機(jī)制會(huì)導(dǎo)致Bmal1蛋白下降，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。這類癌細(xì)胞會(huì)失去正常的晝夜節(jié)律。相反，一旦Bmal1蛋白高表達(dá)，它會(huì)取代UPR機(jī)制，允許晝夜節(jié)律相關(guān)基因正常表達(dá)，從而遏制腫瘤生長(zhǎng)。

這一研究第一次證實(shí)，癌細(xì)胞會(huì)通過抑制Bmal1蛋白合成，擾亂晝夜節(jié)律。一旦Bmal1蛋白被抑制，癌細(xì)胞的存活期會(huì)延長(zhǎng)。“這一結(jié)果提醒我們，醫(yī)生需要考慮治療時(shí)間。例如在某一時(shí)刻服用藥物，更有利提高靶向效果，降低對(duì)正常細(xì)胞的影響。”