除了腫瘤免疫與替尼類(lèi)，腫瘤信號(hào)通路靶點(diǎn)研發(fā)線也吸睛！

2018-04-20 來(lái)源：藥渡標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：RAF/MEK/ERK是目前針對(duì)RAS下游信號(hào)通路最主要的研究靶點(diǎn)。通過(guò)對(duì)RAF激酶、MEK激酶或ERK激酶的抑制，都有可能達(dá)到下調(diào)RAS表達(dá)的作用。

全球熱門(mén)的抗腫瘤藥物研發(fā)靶點(diǎn)，除了以PD-1/L1和CAR-T為代表的腫瘤免疫治療領(lǐng)域靶點(diǎn)，以及頗為成熟的酪氨酸激酶抑制劑，還有一類(lèi)活躍的靶點(diǎn)類(lèi)別——腫瘤信號(hào)通路抑制劑。

腫瘤信號(hào)通路抑制劑，是針對(duì)與腫瘤發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的信號(hào)通路異常的一類(lèi)靶點(diǎn)，目前研究較為活躍的包括Raf/MEK/ERK、PI3K/Akt/mTOR和HGF/C-MET等。

Raf/MEK/ERK抑制劑：期待黑色素瘤外的突破

作為第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的致癌基因，RAS早在1982年就從人膀胱癌細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，此后如何抑制RAS基因的表達(dá)成為了抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。

RAF/MEK/ERK是目前針對(duì)RAS下游信號(hào)通路最主要的研究靶點(diǎn)。通過(guò)對(duì)RAF激酶、MEK激酶或ERK激酶的抑制，都有可能達(dá)到下調(diào)RAS表達(dá)的作用。

BRAF抑制劑和MEK1/2抑制劑是目前比較成熟的兩個(gè)類(lèi)別，2011年Vemurafenib作為BRAF抑制劑獲批上市，其針對(duì)BRAFV600E突變的晚期黑色素瘤的應(yīng)答率超過(guò)50%。作為首個(gè)上市的MEK1/2抑制劑，Trametinib也主要用于黑色素瘤，該藥被批準(zhǔn)聯(lián)合BRAF抑制劑Dabrafenib治療黑色素瘤。

Raf/MEK/ERK抑制劑無(wú)疑極大地改變了黑色素瘤的治療水平，不過(guò)黑色素瘤同樣是PD-1的重點(diǎn)，鑒于PD-1的競(jìng)爭(zhēng)，市場(chǎng)規(guī)模有限的黑色素瘤前景有限。除了黑色素瘤，肺癌也是一個(gè)未來(lái)的機(jī)會(huì)，諾華的Dabrafenib獲得了FDA的突破性療法認(rèn)定用于BRAFV600E突變NSCLC。

目前處于Ⅱ期以上研究階段的Raf/MEK/ERK抑制劑還有9個(gè)，其中Array和PierreFabre聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Encorafenib和Binimetinib均已進(jìn)入審批階段，Ⅲ期臨床研究顯示兩個(gè)藥物聯(lián)合治療黑色素瘤的效果顯著優(yōu)于Vemurafenib，其中使用Vemurafenib患者的中位PFS為7.3個(gè)月，聯(lián)用組為14.9個(gè)月，此外針對(duì)結(jié)直腸癌的研究也已進(jìn)入Ⅲ期。另一個(gè)值得關(guān)注的藥物是BioMed的Ulixertinib，該藥是目前研發(fā)進(jìn)展最快的針對(duì)ERK1/2信號(hào)通路的新型靶向藥，對(duì)RAS突變的結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤都有可能有效。

國(guó)內(nèi)Raf/MEK/ERK抑制劑中，蘇州澤瓂的多納非尼目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床，該藥是多靶點(diǎn)抑制劑，對(duì)BRAF抑制的同時(shí)也作用于PDGF和VEGF，尤其是肝癌的治療值得期待。百濟(jì)神州的Lifirafenib也是一個(gè)不錯(cuò)的在研品種，該藥可以雙重阻斷BRAF和EGFR，因此在肺癌領(lǐng)域可能有一些突破。

PI3K/Akt/mTOR抑制劑：研發(fā)最為活躍的腫瘤信號(hào)通路

RAS基因的下游信號(hào)通路主要有兩個(gè)：一是前面所說(shuō)的RAF/MEK/ERK，另一個(gè)就是PI3K/Akt/mTOR(該信號(hào)通路由PI3K、Akt和mTOR這3個(gè)激酶組成)。PI3K(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate3-kinase，磷脂酰肌醇-3-激酶)下游的信號(hào)通路是Akt(絲氨酸/蘇氨酸激酶)，而Akt下游最重要的信號(hào)通路則是雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)。PI3K/Akt/mTOR可以激活RAS基因，更為重要的是，3個(gè)激酶尤其是mTOR與腫瘤細(xì)胞生殖和凋亡的因素關(guān)系密切，并且參與T細(xì)胞表達(dá)，調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)，因此PI3K/Akt/mTOR成為抗腫瘤治療的最重要靶點(diǎn)之一。

mTOR抑制劑是最早受到關(guān)注的類(lèi)別，2007年首個(gè)該類(lèi)藥物輝瑞的Temsirolimus獲批治療腎癌。而2009年獲批的Everolimus在乳腺癌治療中有較高地位，該藥是激素陽(yáng)性乳腺癌的一線用藥。吉利德的Idelalisib是首個(gè)上市的PI3K藥物，該藥選擇性拮抗PI3Kδ。由于PI3Kδ僅分布于白細(xì)胞，故臨床適用于多種血液系統(tǒng)腫瘤。2017年拜耳的Copanlisib獲得了FDA的批準(zhǔn)，該藥選擇性拮抗PI3Kα/δ，有證據(jù)表明在對(duì)PI3Kδ抑制劑耐藥的淋巴瘤PI3Kα存在高表達(dá)，因此雙重抑制有助于解決耐藥。針對(duì)難治性成人濾泡性淋巴瘤的Ⅲ期臨床研究顯示，Copanlisib的總體緩解率為59%，其中14.4%為完全緩解。

除了已上市品種，目前還有27個(gè)PI3K/Akt/mTOR抑制劑處于臨床Ⅱ期以上階段，從數(shù)量來(lái)看，PI3K/Akt/mTOR抑制劑已成為研發(fā)最為活躍的腫瘤信號(hào)通路。在研品種中，Verastem的PI3Kδ和PI3Kγ的雙重抑制劑Duvelisib進(jìn)度最快，已完成的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，相比于Ofatumumab，Duvelisib對(duì)17p缺失的CLL療效更為顯著。研究發(fā)現(xiàn)PI3Kα與ER陽(yáng)性乳腺癌有關(guān)，作為PI3Kα高選擇性抑制劑，Alpelisib和Taselisib均進(jìn)入Ⅲ期臨床，另一個(gè)品種Umbralisib針對(duì)PI3Kδ，目前針對(duì)CLL的Ⅲ期臨床正在開(kāi)展。

雖然PI3K抑制劑和mTOR抑制劑研發(fā)活躍，但都存在問(wèn)題：?jiǎn)伟悬c(diǎn)PI3K抑制劑的適用范圍較窄，并容易發(fā)生耐藥；而mTOR抑制劑則可能誘導(dǎo)Akt水平提升，降低治療效果。因此，臨床也期待一些新的機(jī)制藥物。

PI3K/mTOR雙重抑制劑就可以有效降低耐藥和Akt被激活，故在血液系統(tǒng)腫瘤和乳腺癌都有較好的前景，目前處于Ⅱ期臨床的該類(lèi)藥物包括SF-1126、Sonolisib和Bimiralisib。另一類(lèi)在研藥物是Akt抑制劑，阿斯利康的Akt抑制劑Capivasertib可以用于多種實(shí)體瘤，此外PI3K/Akt的雙重抑制劑Perifosine也進(jìn)入了Ⅱ期臨床。正在開(kāi)展臨床研究的Asana公司的ASN-003是選擇性的BRAF和PI3K抑制劑，由于BRAF和PI3K是RAS基因下游信號(hào)傳導(dǎo)的重要節(jié)點(diǎn)，故該藥對(duì)BRAF抑制劑耐藥的癌細(xì)胞中有較好的殺傷效果。

PI3K/Akt/mTOR抑制劑國(guó)內(nèi)研究還相對(duì)落后，目前僅有之前提到的Theliatinib和德琪醫(yī)藥參與研發(fā)的mTOR抑制劑CC-223進(jìn)入了Ⅱ期臨床研究階段，其余幾個(gè)品種尚處于臨床Ⅰ期。

HGF/C-MET抑制劑：期待單靶點(diǎn)抑制劑

HGF(hepatocytegrowthfactor，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子)是一種血小板衍生物，最早發(fā)現(xiàn)于切除了部分肝臟的血小板。HGF可以激活其受體C-MET產(chǎn)生一系列生理作用，不過(guò)該信號(hào)通路一旦異常增加，則會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞分化、繁殖加快。

克唑替尼是第一個(gè)獲批的HGFR抑制劑，該藥除了拮抗ALK，同時(shí)還對(duì)HGFR有較高的親和力，針對(duì)HGFR突變的晚期NSCLC的臨床研究結(jié)果顯示，克唑替尼治療緩解率為44%，疾病控制率為94%。

2013年，Exelixis公司原研的CabozantinibS-malate也獲得批準(zhǔn)，該藥針對(duì)包括C-MET和VEGF在內(nèi)的多個(gè)靶點(diǎn)，對(duì)晚期腎癌的研究顯示總生存期達(dá)到21個(gè)月，顯著高于對(duì)照組。

目前處于Ⅱ期以上研究階段的HGFR類(lèi)藥物共有13個(gè)，研發(fā)非常活躍，其中多數(shù)屬于對(duì)HGFR靶向更高的單靶點(diǎn)抑制劑。相比于多靶點(diǎn)藥物，單靶點(diǎn)藥物的拮抗作用更強(qiáng)，同時(shí)耐受性更為良好。

和黃原研、阿斯利康參與研究的Savolitinib值得關(guān)注。作為單靶點(diǎn)HGFR抑制劑，該藥聯(lián)合EGFR類(lèi)藥物可以更好地改善NSCLC患者的預(yù)后，此外針對(duì)C-MET陽(yáng)性的腎細(xì)胞癌的Ⅲ期臨床也已經(jīng)啟動(dòng)。

在Ⅱ期階段的品種中，諾華的Capmatinib對(duì)EGFR再次突變導(dǎo)致耐藥的NSCLC有一定價(jià)值，禮來(lái)和信達(dá)生物共同開(kāi)發(fā)的Emibetuzumab等產(chǎn)品也值得期待。

國(guó)內(nèi)HGFR的研發(fā)火熱，除了前面提及的進(jìn)入Ⅲ期臨床的Savolitinib(和黃+阿斯利康)，以及進(jìn)入Ⅱ期臨床的Emibetuzumab(禮來(lái)+信達(dá)生物)和廣藥的HQP-8361之外，還有一個(gè)長(zhǎng)長(zhǎng)的擁有臨床前或臨床I期在研品種的國(guó)內(nèi)企業(yè)名單，包括正大天晴、先聲、貝達(dá)、上海再新、綠谷、豪森和東陽(yáng)光等。然而，過(guò)多的臨床前或臨床Ⅰ期藥物也帶來(lái)了“過(guò)熱”的隱患。