1890年夏天，ElizabethBessieDashiell準備乘火車穿越整個大陸前往阿拉斯加。這位新澤西州的金發(fā)少女雖然才剛滿17歲，卻無比熱愛探險。

但在這次旅行中卻發(fā)生了一次小意外，她的右手卡在了火車座椅中間，手背上留下了淤青的傷痕。她覺得有些疼痛，但像所有的正值青春發(fā)育的活潑少年們一樣，磕磕絆絆在所難免，這點小傷并沒有引起她的注意。

一周之后她的右手又開始疼痛。為了緩解不適感她將手以及手腕用支架固定住。時間一天天的過去，她的疼痛卻越來越嚴重，經(jīng)常在睡夢中出現(xiàn)難以忍受的刺痛。Bessie的家人非常擔心，在10月1日那天她的父母帶她前往紐約醫(yī)院就診。而接診她的是一位年輕的外科醫(yī)生WilliamColey。

28歲的Coley是耶魯以及哈佛大學的畢業(yè)生，不久前剛在這家醫(yī)院完成了外科手術技能培訓，而他接診Bessie的時候也正是他獨立行醫(yī)的第一年。Coley對她進行了詳細的檢查，他發(fā)現(xiàn)Bessie的小拇指的指骨間關節(jié)上方有個大約半個橄欖大小的腫物，且伴有壓痛。起初他懷疑這個腫塊是由感染導致的，但Coley卻發(fā)現(xiàn)她腋窩附近的淋巴結(jié)并沒有腫大。

幾天之后，他切開了Bessie手指上的腫塊準備排膿，卻沒有發(fā)現(xiàn)膿液。Coley感到非常困惑，這個腫塊觸感非常堅硬，而且略帶灰色，他實在不知道這個腫塊是什么。Coley為Bessie縫合了傷口并進行了消毒，把她的手重新用支架固定住。Bessie就這樣在父母的陪同下回家了。

十月末，Bessie再一次來到Coley所在的醫(yī)院就診，此時她的疼痛已經(jīng)變得難以忍受。但Coley依然不知道Bessie的病因。這一次Coley切開了更大的切口，把腫物切除后進行縫合。Bessie的疼痛減輕了許多，然而幾天后鉆心的疼痛再次來襲，而且她的幾個手指已經(jīng)逐漸開始失去知覺。最終這位經(jīng)驗并不豐富的醫(yī)生才開始懷疑Bessie手指上的腫塊可能是腫瘤。之后的病理檢查也驗證了他的猜想，Bessie患有圓形細胞肉瘤。

1890年11月8日，在導師的指導下Coley切除了Bessie肘部以下的手臂，然而此時Bessie的腫瘤早已擴散，這次手術并沒有起到多大的作用。12月初，她的左胸部出現(xiàn)了杏仁大小的腫塊。到圣誕節(jié)的時候，她已經(jīng)虛弱得無法站立。在就診四個月后的1891年1月23日，Bessie痛苦的離開了人世。

Coley對Bessie的離世感到十分的難過。然而正是在經(jīng)歷了這一次打擊之后，Coley開始重新思考他的行醫(yī)方向，并最終決定成為一名腫瘤科醫(yī)生。

II

在一個陰雨天的午后，Coley坐在昏暗的檔案室里翻看著他的導師WilliamBull留下的病歷。其中有一個病歷吸引了他的注意，該病歷記錄了一個名叫FredStein的德國移民就診的過程：

1880年秋天，Stein左臉耳朵前面的地方出現(xiàn)了一個紅色的小腫塊，并逐漸長成雞蛋大小。1881年6月，醫(yī)生通過手術切除了這個腫瘤。但僅三個月后，他的臉上又長出來一個鴿子蛋大小的腫瘤，醫(yī)生再一次對腫瘤進行切除。而在進行第二次手術的兩年后，Stein的腫瘤再一次復發(fā)。這一次腫瘤是長在左耳的下方，直徑有四英寸半那么長，看起來像一大串葡萄。

1884年6月5日，Bull切除了這個腫物。但由于這一次手術的傷口太大，他只能通過皮膚移植來覆蓋住傷口。醫(yī)生試了幾次皮膚移植都沒有成功，不得已只能將傷口裸露。三個月之后，Bull對Stein進行了最后一次腫瘤復發(fā)切除手術，此時他的腫瘤已經(jīng)感染并伴有潰瘍。

由于手術的過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤與頸動脈相連，所以醫(yī)生只能對其進行部分切除。術后Stein的頸部留下了一個5英寸長4英寸寬的傷口。Bull當時覺得他真的是已經(jīng)無藥可醫(yī)了。

但Bull還是再一次嘗試了皮膚移植，遺憾的是這一次依然失敗了。一周之后Stein高燒不退、面部出現(xiàn)紅斑，這是典型的化膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)感染引起的丹毒。

而19世紀的時候抗生素還沒有被發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生對這類感染也束手無策。同時患有肉瘤和丹毒，大概也難再找到更糟糕的狀況了吧。醫(yī)生們只能將Stein隔離起來，防止其他病人被化膿性鏈球菌感染。

但是，奇跡出現(xiàn)了。每一次Stein出現(xiàn)丹毒之后，他的腫瘤就會縮小一點，潰瘍也隨之快速愈合，幾次之后他的腫瘤竟然完全消失了，傷口愈合后只留下了一道‘健康的傷疤’。在1885年2月，Stein康復出院了。

Coley看了病歷之后抑制不住心中的狂喜，這應該就是一名醫(yī)生對醫(yī)學的熱情的最好體現(xiàn)了吧，他仿佛親身經(jīng)歷了Stein起死回生的過程一般，難以抑制心中的喜悅。

十九世紀的時候還沒有放療和化療，手術幾乎是治療癌癥的唯一手段。如果不能進行手術，那么病人唯一的選擇只能是等待死亡的來臨。但Coley卻看到了希望，他的熱情已被Stein點燃，在他還沒有從Bessie去世的難過中走出來時，他就開始了治愈癌癥的探索之路，開始了他一生的追求。

III

Coley在看過Stein的病歷之后，他便開始思考如何復制Stein的康復過程。起初他的做法是向病人體內(nèi)注射活細菌。

Coley使用該療法治療的第一個病人是Zola，一位患有不可切除頸部肉瘤的意大利移民。Zola的腫瘤已擴散至扁桃體并開始阻塞喉部，當時的他大概只剩下幾個星期的生命了。1891年5月，在征得Zola同意后Coley向他體內(nèi)注射了化膿性鏈球菌。由于化膿性鏈球菌的高傳染性，他必須將Zola隔離。但讓Coley失望的是，Zola注射細菌之后的反應卻很微弱，并沒有出現(xiàn)感染樣癥狀。

盡管如此，經(jīng)過治療的一個月后他扁桃體上的腫瘤還是縮小了。十月的時候Zola的病情惡化，此時Coley去了趟歐洲并帶回來了些致病性更強的化膿性鏈球菌。在注射之后Zola的身體止不住的顫抖，并開始惡心、嘔吐，渾身疼痛，發(fā)燒至40度。他的頸部、頭部、面部開始出現(xiàn)紅疹。而第二天，他的腫瘤便開始化膿，縮小。兩周之后，Zola頸部的腫瘤消失了，雖然扁桃體的腫瘤還在，但已經(jīng)非常小了。

Zola的成功使Coley備受鼓舞，他開始變得更加大膽。1891年至1893年間，他總共治療了12位病人，其中兩人死于化膿性鏈球菌感染。為了提高注射細菌的安全性，他決定使用加熱滅活的細菌。與此同時他開始與病理學家和細菌生物學家合作，尋找其他類型的細菌。最終他確定了最佳的方案：使用滅活的釀膿鏈球菌(Streptococcus.pyogenes)和粘質(zhì)沙雷菌(Serratiamarcescens)混合物，這就是著名的ColeyToxin(科利毒素)。

之后他隨導師Bull前往新成立的紐約癌癥醫(yī)院工作。在那里他獲得了更多的支持和資源。直到1933年退休，Coley一直在使用ColeyToxin治療癌癥患者。

在這40多年的時間里，Coley一共治療了超過一千名病人，其中大約500人接近完全緩解(nearcompleteregression)。ColeyToxin的名氣越來越大，包括美國，英國，比利時，中國在內(nèi)的許多國家也開始使用該療法。

Coley當時并不知道毒素是如何起作用的，他只能慢慢摸索。但在治療的過程中Coley總結(jié)了對于療效非常關鍵的幾個因素：

1.產(chǎn)生療效最關鍵的是能夠模擬人體的急性感染狀態(tài)，病人高燒是產(chǎn)生療效所必須的。

2.在治療的前一兩個月病人必須每天注射或者隔天注射毒素。為了避免免疫耐受，注射的劑量必須依據(jù)病人的反應逐漸提高。

3.最好對原發(fā)或者轉(zhuǎn)移腫瘤進行瘤內(nèi)注射(腫瘤可及的情況下)。

4.為了防止復發(fā)，必須在腫瘤消失后依然每周注射并連續(xù)治療6個月以上。

IV

雖然Coley醫(yī)生治愈了為數(shù)眾多的癌癥患者，但其他醫(yī)生卻很難重復Coley醫(yī)生的治療效果。偶爾有一些醫(yī)生報道了使用ColeyToxin后病人病情緩解，但多數(shù)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)在使用該毒素后病人的腫瘤并沒有縮小。究竟是什么原因?qū)е铝诉@種差異呢？

產(chǎn)生療效差異的一個重要原因是毒素生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制問題。由于缺乏對于質(zhì)量穩(wěn)定性重要性的認識，而且由于缺乏微生物學領域的技能培訓，Coley只能依賴其他人來生產(chǎn)毒素，而且Coley一直沒有公開發(fā)表ColeyToxin的詳細制備方法。在Coley醫(yī)生使用該毒素的幾十年內(nèi)，他至少使用了13種制備方法生產(chǎn)的毒素，其中多數(shù)毒素的毒性非常低。

很多醫(yī)生以及制藥公司(比如輝瑞旗下的ParkeDavis)也自行制備過該毒素，但由于制備的毒素毒性太弱，而且并沒有產(chǎn)生預期的療效，很多醫(yī)生便得出ColeyToxin無效的結(jié)論。由于標準化生產(chǎn)流程的缺乏，使不同醫(yī)生或藥廠制造的毒素品質(zhì)不同，因此療效不一致也情有可原。

除此之外，毒素的使用方法對于其療效也有非常大的影響。正如Coley醫(yī)生自己總結(jié)的規(guī)律那樣，注射的頻率、部位以及毒素的治療周期對療效都有很大影響。比如盡管有些病人在6周之后就出現(xiàn)完全緩解，但此時并不能停止注射毒素。但其他醫(yī)生在使用ColeyToxin的過程中并沒有嚴格按照Coley總結(jié)的這些規(guī)則來進行。而且毒素通常需要隔天注射，持續(xù)使用數(shù)月甚至數(shù)年，很少有醫(yī)生愿意在單個病人身上花費如此大的精力。

Coley醫(yī)生的治療方式和理念毫無疑問是非常超前的，當時的人們對免疫系統(tǒng)的概念和功能缺乏認識，也并不知道免疫反應與腫瘤的關系。20世紀初，癌癥的放療手段逐漸興起，新儀器的出現(xiàn)可以使射線穿透力更強，殺滅身體內(nèi)部的腫瘤細胞。到了50年代化療的出現(xiàn)使很多患者的腫瘤能夠在短時間內(nèi)快速縮小。相對于ColeyToxin制備的復雜性和使用上的繁瑣，放化療的標準化使用無疑是醫(yī)生們更好的選擇。

但對于晚期患者而言，快速縮小腫瘤體積并不能最終轉(zhuǎn)化為患者的生存優(yōu)勢。那ColeyToxin對于病人的生存期延長是否有益呢？遺憾的是當時并沒有雙盲的隨機對照臨床試驗，無法比較毒素與其他治療手段產(chǎn)生的患者生存期差異。

1963年，由于反應停事件的影響，F(xiàn)DA對新藥的臨床研究開始實施嚴格的監(jiān)管。盡管ColeyToxin已經(jīng)有70年的歷史，但FDA認為ColeyToxin必須進行嚴格的臨床試驗，確定其療效之后才能被批準上市。由于ColeyToxin本就不是主流(只對肉瘤等一部分類型的腫瘤有效)，也很少有醫(yī)生愿意花費精力研究它的有效性(60年代至今有過一些小規(guī)模相關臨床研究)，所以ColeyToxin逐漸消失在了醫(yī)生的視野中，以至于現(xiàn)在有些腫瘤科醫(yī)生都沒有聽說過這個名詞。

雖然ColeyToxin的作用機制研究對于我們理解腫瘤免疫仍具有非常重要的意義，但作為治療手段，ColeyToxin早已被淹沒在現(xiàn)代腫瘤免疫療法的洪流之中。腫瘤免疫療法的發(fā)展經(jīng)過了曲折而漫長的過程，經(jīng)歷了從ColeyToxin到卡介苗，各種細胞因子，腫瘤疫苗，傳統(tǒng)細胞療法的發(fā)展才有了今天的檢查點抑制劑，CAR-T療法以及各種組合療法。今后如果有機會筆者將對腫瘤免疫療法的發(fā)展過程，現(xiàn)狀以及未來趨勢做詳細介紹。

無數(shù)的醫(yī)生，無數(shù)的病人，無數(shù)的科研工作者為現(xiàn)代免疫學的發(fā)展做出了貢獻，正是由于這些人的努力才有了今天的腫瘤免疫療法。但我想我們最先應該感謝的，是這位在黑暗中探索，對醫(yī)學抱有極大熱情的腫瘤免疫療法之父，WilliamColey醫(yī)生。