IgG的活性可以通過IgGFC結構域中某些糖殘基的存在或缺失來調(diào)節(jié)，這在過去幾年的研究中得到了有力證明。在各種自身免疫性和慢性炎癥疾病中，唾液酸和半乳糖殘基的缺失，與活動性疾病和組織炎癥有關。靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)的抗炎作用，可以觸發(fā)炎癥的消退。這一過程部分是取決于唾液酸化的IgG糖基化變體。

 

可溶性唾液酸和半乳糖基轉(zhuǎn)移酶合用，減輕兩種自身免疫性疾病的小鼠模型中的自身免疫性疾病情況。

 

通常認為，糖基化僅在分泌性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中發(fā)生。最近研究表明，IgG唾液酸化也可以在細胞外發(fā)生，由通過肝細胞釋放的糖基化酶介導。因此，研究者開始通過生成他們自己的可溶性糖基化酶，在體內(nèi)制造高度唾液化的IgG。

 

將可溶性唾液酸和半乳糖轉(zhuǎn)移酶合用，融合到人IgGFc結構域上，該結構域可以將唾液酸和半乳糖分別與甘氨酸結合。實驗表明這在自身免疫性疾病的兩種小鼠模型(致關節(jié)炎血清誘導性關節(jié)炎和導致腎毒性腎炎的古德普蘭病模型)中能降低疾病活性。疾病活性的下降反映了IVIG治療所觀察到的情況，并且作為預防性使用時，這些酶比IVIG治療在抑制進行性炎癥方面更為有效。

 

這些酶的抗炎作用依賴于CD209抗原(DC-SIGN)、信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子6(STAT6)信號傳遞，和低親和力免疫球蛋白-γFC區(qū)域受體IIb(FCγRIIB)。這與各種敲除的小鼠株實驗結果一致。從這些工程酶中去除Fc糖聚糖對其抗炎活性沒有影響，說明其抗炎作用是由基因工程酶上的糖基轉(zhuǎn)移酶活性決定，而不是Fc糖聚糖引起的。

 

“有趣的是，唾液酸化僅限于炎癥部位IgG，并不是系統(tǒng)性或非靶向性的。”文章作者RobertAnthony寫到“這是一個偶然的發(fā)現(xiàn)，主要歸結于兩個因素。首先，IgG糖蛋白非常特別，尤其缺乏唾液酸，因此非常容易被唾液酸化(大多數(shù)糖蛋白是高度唾液酸化的)。其次，招募到炎癥部位的血小板，釋放了唾液酸化所需的糖核苷酸供體。”

 

研究者還發(fā)現(xiàn)，用氯吡格雷(血小板活化抑制劑)治療，會抵抗這些酶在兩種小鼠模型中的抗炎效應。此外他們還證實體外人血小板在激活時也釋放唾液酸和半乳糖核苷酸。

 

對于這種酶更深層次的探索，將是一個非常有趣的過程，但它是否對其他自身免疫性疾病也產(chǎn)生改善作用，最為重要的是，在人體免疫系統(tǒng)中是否同樣有效呢。我們期待更多研究成果的出現(xiàn)，希望糖工程也能為自身免疫疾病治療增添良藥。

 

自身免疫性疾病

 

自身免疫性疾病是指機體對自身抗原發(fā)生免疫反應而導致自身組織損害所引起的疾病。發(fā)病原因比較復雜，主要有以下幾個方面：免疫耐受的丟失、免疫反應調(diào)節(jié)異常、遺傳因素、病毒因素。大家熟知的自身免疫性疾病有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性血管炎、皮肌炎、甲狀腺自身免疫病、潰瘍性結腸炎、混合性結締組織病等?？梢宰⑸涮禺愋钥贵w、使用免疫抑制劑或者使用細胞因子來治療調(diào)節(jié)，也可以通過飲食預防等控制病情。目前相關藥物TNF拮抗劑阿達木單抗、非TNF拮抗劑阿巴西普、利妥昔單抗、托法替尼等。