漸凍癥，又稱肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)，是一種漸進(jìn)性神經(jīng)退行性疾病，主要影響腦運(yùn)動(dòng)皮層，腦干和脊髓中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，導(dǎo)致自主運(yùn)動(dòng)的喪失以及吞咽、說話和呼吸困難。ALS表現(xiàn)為身體不同部位虛弱和肌肉萎縮，約75％的患者出現(xiàn)四肢無力，約25％的患者吞咽困難和/或說話困難(延髓發(fā)作型ALS)。發(fā)病原因未知，在少數(shù)患者中，ALS具有明確的家族遺傳模式，并與已基因缺陷有關(guān)。ALS的診斷是于其特征性臨床癥狀和體征，并排除其他診斷結(jié)果的可能。ALS也被認(rèn)為是一種多系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，除了肌肉無力之外，還可能包括認(rèn)知和行為的改變。

 

 

1994年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)ALS治療藥物利魯唑(Riluzole)，該藥作為ALS的唯一用藥長達(dá)20多年。

 

2017年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)使用依達(dá)拉奉(Radicava)，擁有了首個(gè)可以替代利魯唑的藥物，終于使得ALS患者獲得了新的治療選擇。

 

2018年3月，我國石藥集團(tuán)的丁苯酞由于在ALS動(dòng)物模型中表現(xiàn)出來的治療作用，獲得FDA頒發(fā)的治療ALS孤兒藥資格認(rèn)定。但仍需開展臨床研究以獲批準(zhǔn)上市。

 

盡管ALS治療藥物作為孤兒藥可以獲得減免部分臨床試驗(yàn)和市場獨(dú)占期等多方面的鼓勵(lì)政策，但其開發(fā)還是具有一定的難度，特別是在臨床研究方面。但幸運(yùn)的是，2018年2月FDA發(fā)布了ALS治療藥物開發(fā)的指南草案《AmyotrophicLateralSclerosis:DevelopingDrugsforTreatment》，供藥物研發(fā)人員參考。

 

 

本指南旨在協(xié)助申請人開發(fā)臨床用于治療ALS的藥物。具體而言，主要涉及目前FDA關(guān)于支持ALS治療藥物臨床開發(fā)計(jì)劃和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的思考。

 

本指南旨在闡述神經(jīng)肌肉方面(即肌肉無力及其直接后果，包括縮短生存期)的ALS治療藥物的臨床開發(fā)。

 

本指南旨在作為神經(jīng)病學(xué)產(chǎn)品部、藥品申請人、學(xué)術(shù)界和公眾之間持續(xù)討論的焦點(diǎn)。

 

本指南并未詳細(xì)闡述針對ALS其他可能出現(xiàn)的癥狀(例如肌肉痙攣、痙攣、流涎、假性球靜脈影響等)的治療藥物開發(fā)。

 

本指南側(cè)重于ALS研究中特有的具體臨床藥物開發(fā)和試驗(yàn)設(shè)計(jì)問題。ALS藥物開發(fā)中關(guān)注的一般問題，例如支持批準(zhǔn)嚴(yán)重和威脅生命疾病所需有效性證據(jù)的數(shù)量或適應(yīng)性研究設(shè)計(jì)的方法，則參見《ProvidingClinicalEvidenceofEffectivenessforHumanDrugandBiologicalProducts》和《IndustryAdaptiveDesignClinicalTrialsforDrugsandBiologics》指南草案。

 

本指南也不包含關(guān)于統(tǒng)計(jì)分析或臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般問題的討論。這些主題請分別參考ICH行業(yè)指南E9《StatisticalPrinciplesforClinicalTrials》和E10《ChoiceofControlGroupandRelatedIssuesinClinicalTrials》。