目前甲狀腺癌發(fā)病率在世界各國均升高[1,2]。近40年間美國甲狀腺癌發(fā)病率增加了近2倍，如果繼續(xù)保持這種增長速度，預(yù)計到2030年甲狀腺癌會成為美國第4順位的常見癌癥[3,4]。韓國癌癥登記中心的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，1999—2013年間韓國甲狀腺癌發(fā)病率增長了近10倍[5]。我國甲狀腺癌發(fā)病率在1988—2009年間也增加了近3倍[6]。然而，甲狀腺癌病死率卻并未伴隨發(fā)病率增長而增加。西班牙、日本、美國等國家甲狀腺癌病死率近40年來并未發(fā)生明顯變化[4,7]；1999—2013年間韓國甲狀腺癌年齡標(biāo)化死亡率僅輕度升高[5]。這種互相矛盾的調(diào)查發(fā)現(xiàn)已引起醫(yī)學(xué)界針對在甲狀腺癌診治中是否存在"過度醫(yī)療行為"的關(guān)注。Vaccarella等[2]發(fā)現(xiàn)，在美國、意大利、法國等12個國家中可能存在甲狀腺癌"過度診斷"。特別是大部分被診斷為甲狀腺癌的患者會直接進行甲狀腺切除術(shù)，這又引發(fā)了可能對甲狀腺癌"過度治療"的討論。而乳頭狀甲狀腺癌(papillarythyroidcancer，PTC)是甲狀腺癌中最常見的類型，以下就PTC診治中是否可能存在"過度"進行探討。

　　一、PTC發(fā)病率增加與"過度診斷"

　　1．甲狀腺癌發(fā)病率"確實"增加：

　　根據(jù)美國國家癌癥中心SEER數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計結(jié)果顯示，不僅1.0cm以下微小癌的發(fā)病率從1980年到2010年出現(xiàn)升高，而且1.0~4.0cm甲狀腺癌發(fā)病率也出現(xiàn)增加，尤其是在受教育程度較高的群體中[8]。不僅美國和韓國的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示甲狀腺癌的發(fā)病率升高[7,8]，來自中國、丹麥、芬蘭、以色列、日本、西班牙和瑞士等國家的調(diào)查結(jié)果也顯示甲狀腺癌的發(fā)病率升高，主要是PTC發(fā)病率增加，而且增加的相對程度存在明顯的性別差異，這種現(xiàn)象并不能完全用檢測手段敏感性增加或醫(yī)患篩查意識增強來解釋[1]。

　　國內(nèi)外學(xué)者已積極開展了有關(guān)甲狀腺癌相關(guān)危險因素的研究，發(fā)現(xiàn)自身免疫、電離輻射、碘攝入量、雌激素、環(huán)境內(nèi)分泌干擾物、負(fù)性社會心理因素和遺傳等都可能促進甲狀腺癌發(fā)病率增加[1,9,10]。Azizi和Malchoff[11]發(fā)現(xiàn)，甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)是甲狀腺結(jié)節(jié)患者發(fā)生甲狀腺癌的獨立危險因素。除了碘攝入異常對甲狀腺癌的影響已受到較多關(guān)注外，電離輻射也是公認(rèn)的甲狀腺癌危險因素，暴露于電離輻射能使甲狀腺惡性結(jié)節(jié)發(fā)病風(fēng)險增加5%~50%，特別是對于兒童和青少年。2011年日本福島市核泄漏事件以后，兒童和青少年甲狀腺癌發(fā)病率為其國家平均水平30倍左右[12]。有研究顯示，牙醫(yī)、牙醫(yī)助理、醫(yī)用診斷X線工作人員以及放射科技術(shù)人員甲狀腺癌患病風(fēng)險也明顯增加[13,14]。雌激素及其受體對甲狀腺癌生物學(xué)性狀的影響已基本受到公認(rèn)[15,16]，而包括甲狀腺激素和雌激素干擾物在內(nèi)的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物暴露(如多氯聯(lián)苯、雙酚A、多溴聯(lián)苯醚等)對甲狀腺癌的促進作用已在人類和動物試驗中被發(fā)現(xiàn)[1,17]。另外，肥胖、胰島素抵抗、糖尿病等與甲狀腺癌的關(guān)系引人關(guān)注。美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究結(jié)果表明，2型糖尿病與PTC關(guān)系密切，并且BMI能夠作為PTC的一項預(yù)測變量[18]。因此，甲狀腺癌發(fā)病率增長并不完全是空穴來風(fēng)，壓力過大、不健康的生活方式、電離輻射、環(huán)境干擾物以及某些疾病都可能是甲狀腺癌發(fā)病率不斷攀升的重要原因[8]，均需引起重視。

　　2．檢測手段的過度使用與甲狀腺癌發(fā)病率的增長關(guān)系密切：

　　韓國是甲狀腺癌發(fā)病率增長速度最快的國家。研究表明，超聲檢查等篩查手段可能對韓國甲狀腺癌發(fā)病率的增長發(fā)揮了主要作用[19]。加拿大安大略省婦女甲狀腺癌發(fā)病率也明顯增加，研究也發(fā)現(xiàn)這可能與頸部超聲和頸部成像技術(shù)普遍應(yīng)用有關(guān)[20]。特別是超過50%新增PTC患者都是結(jié)節(jié)直徑≤1cm的甲狀腺微小乳頭狀癌(papillarythyroidmicrocarcinoma，PTMC)[14]。而這種惡性腫瘤多表現(xiàn)為良性病程，術(shù)后生存率高，腫瘤復(fù)發(fā)率低[21,22]。根據(jù)美國國家癌癥中心SEER統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，1975—2006年30年間甲狀腺癌患者5年相對生存率為92.3%~98.2%，其進展慢且死亡率低[22]。因此由于超聲等檢測手段精確度、使用率明顯增加而導(dǎo)致對PTMC的過多挖掘是否具有臨床意義更值得商榷。而且超聲檢查結(jié)果不僅與儀器的精密程度有關(guān)，還與超聲科醫(yī)師的經(jīng)驗判斷有關(guān)。一旦超聲科醫(yī)師對甲狀腺和頸部淋巴結(jié)的檢查結(jié)果描述及報告不標(biāo)準(zhǔn)，就容易使臨床醫(yī)師對診斷產(chǎn)生誤解。2009年，Horvath等[23]首次提出了TI－RADS(thyroidimagingreportinganddatasystemforultrasoundfeatures)分類方案。此后，國內(nèi)外學(xué)者參照已有的分類方法，相繼提出了不同的改良系統(tǒng)[24]。TI－RADS分類系統(tǒng)多樣、認(rèn)識判斷的差異使得TI－RADS標(biāo)準(zhǔn)很難一致，并可能使超聲檢查為基礎(chǔ)的隨診觀察受限，而促使甲狀腺結(jié)節(jié)"不必要的手術(shù)治療"增加。最新美國甲狀腺學(xué)會發(fā)表的"成人甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌指南"[21]建立了一個新的結(jié)節(jié)超聲評估模型，根據(jù)不同的超聲影像學(xué)特征，將其分為高度可疑、中度可疑、低度可疑、極低度可疑、良性5組。而在美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(AACE)、美國內(nèi)分泌學(xué)院(ACE)以及意大利臨床內(nèi)分泌協(xié)會(AME)推出的"甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷及管理指南"中，側(cè)重超聲檢查需根據(jù)結(jié)節(jié)的惡性程度進行報告，并將甲狀腺結(jié)節(jié)分為低風(fēng)險、中等風(fēng)險及高風(fēng)險病變3類，并對甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺抽吸活檢(FNAB)的應(yīng)用條件進行了更明確、更系統(tǒng)的劃分[25]。Bethesda細(xì)胞病理報告系統(tǒng)是近年來比較公認(rèn)的細(xì)針穿刺細(xì)胞病理報告系統(tǒng)，有助于提高細(xì)針穿刺的臨床應(yīng)用價值，指導(dǎo)臨床決策。經(jīng)FNAB仍不能確定良惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)，再行甲狀腺癌分子標(biāo)記物檢測。肖海鵬教授課題組致力于研究不同類型的循環(huán)RNA對甲狀腺癌診斷的影響；他們發(fā)現(xiàn)某些特定類型微小RNA(miRNA)對于診斷甲狀腺癌具有較好的靈敏度和特異度[26]。BRAFV600E是PTC最常見的基因突變類型，借助該基因分子生物學(xué)檢測也有助于早期精確診斷[27]。雖然這些檢測手段的研究已經(jīng)取得了很好的成果，但是規(guī)范的檢測標(biāo)準(zhǔn)、精確的檢測設(shè)備和豐富的知識儲備都亟需進一步完善，以防止其不恰當(dāng)使用。

　　3．患者對當(dāng)代醫(yī)學(xué)檢測手段的過度依賴：

　　隨著社會進步，人們對疾病的防范意識逐漸加強，都自愿進行癌癥篩查以實現(xiàn)一級預(yù)防?；颊邔TC的特點和危害缺乏相關(guān)知識，談"癌"色變。而高頻超聲的廣泛應(yīng)用和對健康關(guān)注的增加均促使甲狀腺癌被更多發(fā)現(xiàn)。據(jù)近年韓國國家癌癥篩檢調(diào)查顯示，約有13.2%的篩查對象接受了甲狀腺超聲檢查，這種篩查比例的增加與甲狀腺癌(主要是PTC)的發(fā)病率呈明顯正相關(guān)[19]；但其病死率并無顯著變化[7]。因此，除了強調(diào)篩查技術(shù)過度應(yīng)用帶來的后果，還需要患者和醫(yī)生轉(zhuǎn)變心態(tài)。既要杜絕因為害怕發(fā)現(xiàn)疾病、帶來麻煩而不做檢查不計后果的盲目逃避，又要避免為發(fā)現(xiàn)、確診疾病而不惜一切、一查到底的偏執(zhí)行為。維持篩與不篩、查與不查之間的動態(tài)平衡至關(guān)重要。應(yīng)加強國內(nèi)外指南的推廣，使?？漆t(yī)生熟悉規(guī)范、合理的診治方案。在無創(chuàng)性檢查中，以高清晰甲狀腺超聲檢查為基礎(chǔ)，是評價甲狀腺結(jié)節(jié)存在及性質(zhì)最敏感的檢查方法。有創(chuàng)檢查中FNAB的敏感性83%、特異性92%、準(zhǔn)確性95%[28]。而先進的檢查手段幫助不大，如MRI或CT在甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)現(xiàn)和結(jié)節(jié)性質(zhì)的判斷方面，不如超聲敏感；單純依靠PET－CT顯像也不能準(zhǔn)確鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性。國內(nèi)外指南均不建議將CT、MRI和氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18F－FDGPET)作為評估甲狀腺結(jié)節(jié)的常規(guī)檢查[21,28]。甲狀腺核素顯像是一種能評價結(jié)節(jié)功能狀態(tài)的影像學(xué)檢查方法，如為"冷結(jié)節(jié)"則應(yīng)進一步檢查以判斷該結(jié)節(jié)的良惡性；血甲狀腺球蛋白的檢測也不能用于判斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，僅對有甲狀腺癌手術(shù)史者，術(shù)后監(jiān)測清除殘留甲狀腺組織是否完全以及腫瘤是否復(fù)發(fā)有幫助。所以上述檢查在甲狀腺癌診斷中不能作為常規(guī)手段進行普遍應(yīng)用，以避免過度檢查。

　　二、對PTC患者的干預(yù)中應(yīng)避免"過度治療"

　　雖然目前國內(nèi)外指南并沒有明確規(guī)定哪種惡性結(jié)節(jié)不能手術(shù)治療，絕大多數(shù)甲狀腺惡性腫瘤也需首選手術(shù)；但國內(nèi)外對包括甲狀腺癌在內(nèi)的甲狀腺結(jié)節(jié)患者的干預(yù)中存在一些可能"過度治療"的情況。主要體現(xiàn)在：(1)術(shù)前未評估甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)而一律按惡性可能性大行甲狀腺手術(shù)切除治療；(2)對PTMC一律必須行手術(shù)切除治療；(3)對于甲狀腺癌術(shù)后促甲狀腺激素(TSH)抑制治療的靶目標(biāo)可能不合理。

　　1．甲狀腺結(jié)節(jié)治療中可能存在"過度"：

　　對于甲狀腺結(jié)節(jié)，由于目前大部分醫(yī)院的超聲和細(xì)胞學(xué)診斷水平都欠精準(zhǔn)，因此部分醫(yī)院發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)一律按甲狀腺癌進行手術(shù)治療，而這不僅會加重患者經(jīng)濟和身體的負(fù)擔(dān)，甚至?xí)l(fā)甲狀腺功能低下等副作用。一項國內(nèi)研究數(shù)據(jù)顯示，在接受甲狀腺手術(shù)治療的9216例患者中惡性腫瘤患者僅占10%[29]。因此應(yīng)于術(shù)前認(rèn)真評估甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，對于無手術(shù)適應(yīng)證的良性結(jié)節(jié)患者應(yīng)每隔6~12個月進行隨訪觀察[28]，而對于惡性結(jié)節(jié)也需要根據(jù)臨床TNM分期、腫瘤復(fù)發(fā)的危險度以及各種術(shù)式的利弊來細(xì)化外科的處理原則，盡量減少甲狀腺的切除范圍[21]。

　　2．PTMC治療中可能存在"過度"：

　　PTMC是指直徑≤1.0cm的PTC。雖然多數(shù)臨床研究表明PTMC存在很高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，普遍轉(zhuǎn)移率為50%~75%，在中央?yún)^(qū)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率甚至高達82.0%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為3.0%[30]；但來自日本的研究表明，PTMC在5年和10年后的增長率(腫瘤增大≥3mm的比例)分別為6.4%和15.9%，新發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為1.4%和3.4%；其中100余例PTMC患者在觀察一段時間后行手術(shù)，術(shù)后也均無復(fù)發(fā)[31]。該研究提示，盡管PTMC有較高幾率為多病灶或伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但在無證據(jù)表明其處于進展?fàn)顟B(tài)情況下，也可考慮行動態(tài)觀察，在出現(xiàn)腫瘤增大或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時再考慮手術(shù)[31]。對于像PTMC這種進展緩慢的惡性腫瘤，復(fù)發(fā)率低(1%~5%)，而即使在國外技術(shù)先進的醫(yī)院術(shù)后存在永久性并發(fā)癥的風(fēng)險仍不能降低至1%~3%[32]，所以對PTMC一律進行手術(shù)治療的臨床意義值得商榷。因此，為提高患者的生存率和生存質(zhì)量，在無證據(jù)表明PTMC的病變存在明顯臨床轉(zhuǎn)移、局部浸潤或?qū)儆谇忠u性細(xì)胞類型的情況下(尤其是年齡在40歲以上的患者)，可行密切動態(tài)觀察，即使需行手術(shù)切除也應(yīng)采用合理術(shù)式[21,32,33]。此外，對于那些因存在其他嚴(yán)重疾病而存在高危手術(shù)風(fēng)險、預(yù)期壽命相對較短者或因并存的其他疾病需要在甲狀腺癌手術(shù)前預(yù)先處理者，也均可采用密切動態(tài)觀察，而并不必立即行PTC手術(shù)治療[21]。

　　3．TSH抑制治療的靶目標(biāo)有時"過低"：

　　目前大多數(shù)甲狀腺癌患者需要手術(shù)、131I放射以及TSH抑制療法。在此我們主要是從內(nèi)科醫(yī)生角度探討TSH抑制治療中是否存在"過度"問題。TSH抑制療法主要是通過抑制血TSH水平從而降低其對甲狀腺細(xì)胞促生長作用，達到縮小甲狀腺結(jié)節(jié)及預(yù)防甲狀腺癌復(fù)發(fā)的目的[21]。有研究表明TSH受體表達是影響PTC預(yù)后的獨立因素[34]。將TSH抑制在0.1mU/L或以下可以抑制腫瘤遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移，提高高?；颊叩纳嫫赱35]。但TSH抑制治療可能存在明顯的心血管副作用和骨質(zhì)疏松風(fēng)險，尤其是對于老年(≥60歲)患者TSH完全抑制是心房顫動的獨立誘發(fā)因素[28,36]。因此，在運用TSH抑制療法時應(yīng)根據(jù)其復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險以及心血管危險因素和骨質(zhì)疏松情況分別進行動態(tài)復(fù)發(fā)與風(fēng)險分層，綜合評估TSH抑制治療受益與不良風(fēng)險之間的利弊關(guān)系，進行個體化治療，不能對所有甲狀腺癌患者一律進行TSH完全抑制治療(即將其控制于<0.1mU/L水平)[21]。最新美國甲狀腺學(xué)會關(guān)于成人甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌患者管理指南推薦，僅對于高危甲狀腺癌患者初始血TSH需要被抑制到0.1mU/L以下；而對于低危且僅行甲狀腺腺葉切除者，血TSH需要維持在參考范圍的中下水平(0.5~2.0mU/L)并持續(xù)監(jiān)測有無復(fù)發(fā)[21]。此外，關(guān)于其他治療方法和手段[37]，例如運用分子靶向藥物來治療放射碘抵抗性甲狀腺癌以及射頻消融等治療甲狀腺結(jié)節(jié)，其適應(yīng)證和不良反應(yīng)都有待于大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)研究來提供證據(jù)；同時這些治療手段如何不被過度應(yīng)用也有待于進一步探討。

　　總之，雖然甲狀腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，但是也不用談癌色變；尤其是最為常見的PTC本身進展緩慢、復(fù)發(fā)率低，預(yù)后相對良好。因此，需要加強宣教，以使更多醫(yī)患真正了解、認(rèn)識甲狀腺癌，避免對包括甲狀腺癌在內(nèi)的甲狀腺結(jié)節(jié)進行過度診治，本著良好的心態(tài)、合理的策略應(yīng)對PTC。