系統(tǒng)性硬化病(SSc)是一種以皮膚硬化為主要特征，同時可累及多系統(tǒng)臟器的自身免疫病。自身免疫性損傷、血管病變和廣泛纖維化是其主要的發(fā)病機制[1]。SSc的皮膚受累范圍呈現(xiàn)多樣性，可僅有肢體遠端、面部等局部皮膚受累，也可為全身廣泛的皮膚硬化[2]。根據(jù)患者皮膚受累情況將SSc分為4種亞型，局限性皮膚型SSc、彌漫性皮膚型SSc、無皮膚硬化SSc、重疊綜合征[3]。其中，無皮膚硬化SSc的特點是無典型SSc的皮膚硬化表現(xiàn)，但有SSc一樣的心臟、肺臟、胃腸道等器官病變。

　　一、無皮膚硬化SSc的發(fā)現(xiàn)與命名

　　最早關(guān)于SSc的診斷標(biāo)準(zhǔn)為1980年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)提出的分類標(biāo)準(zhǔn)[4]，之后于1988年由Leroy等[5]將SSc分為局限性SSc和彌漫性皮膚型SSc，但有一組無皮膚表現(xiàn)的SSc歸于局限性皮膚型SSc，其并不滿足1980年ACR關(guān)于SSc的分類標(biāo)準(zhǔn)，那么這組疾病到底是一個獨立的疾病還是包含于局限性皮膚型SSc中，人們產(chǎn)生了很多爭議[6]。

　　1954年Abrams等[7]首次報道了1例無皮膚表現(xiàn)但有典型SSc臟器受累的病例。1962年Rodnan和Fennel[8]首次提出用無皮膚硬化SSc這一專業(yè)術(shù)語來描述此類患者。Poormoghim等[9]總結(jié)分析555例局限性皮膚型SSc的臨床資料，并于2000年提出無皮膚硬化SSc的診斷建議：體檢未發(fā)現(xiàn)皮膚硬化，有雷諾現(xiàn)象或血管病變(包括指尖點狀瘢痕，指尖潰瘍，指端壞疽和甲襞毛細血管異常)，抗核抗體陽性，任何一個典型SSc內(nèi)臟受累(如食管運動減弱、小腸運動減弱、肺間質(zhì)纖維化、肺高壓、心臟受累表現(xiàn)、硬皮病腎危象或腎衰竭)，并除外其他結(jié)締組織病引起的上述癥狀。

　　2013年ACR/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)更新了SSc分類標(biāo)準(zhǔn)[10]：(1)雙手指皮膚硬化并接近至掌指關(guān)節(jié)；(2)手指皮膚增厚：①手指腫脹；②指端皮膚硬化(接近近端指間關(guān)節(jié))；(3)指端損害：①指尖潰瘍；②指尖凹陷性瘢痕；(4)毛細血管擴張；(5)甲襞毛細血管異常；(6)肺動脈高壓和/或間質(zhì)性肺病：①肺動脈高壓；②間質(zhì)性肺?。?7)雷諾現(xiàn)象；(8)SSc相關(guān)抗體：①抗著絲點抗體；②抗Scl－70抗體；③抗RNA聚合酶Ⅲ抗體?？偡?gt;9分即可診斷SSc。此標(biāo)準(zhǔn)不適用于有皮膚硬化但無手指硬化的患者，也不適用于其臨床表現(xiàn)用類硬皮病樣疾病解釋的患者(如腎源性硬化纖維化、泛發(fā)性硬斑病、嗜酸性筋膜炎、硬腫病、硬化性黏液水腫、紅斑肢痛癥、卟啉癥、苔蘚硬化癥、移植物抗宿主病及糖尿病手關(guān)節(jié)病變等)。

　　該標(biāo)準(zhǔn)并未將皮膚硬化作為SSc診斷的必要條件，在無皮膚硬化的情況下，也可以通過其他SSc的特異性系統(tǒng)受累診斷為SSc，事實上也將無皮膚硬化SSc包括在了新分類標(biāo)準(zhǔn)中。

　　二、無皮膚硬化SSc內(nèi)臟受累、實驗室檢查及自身抗體檢查

　　大多數(shù)的研究對無皮膚硬化SSc臟器受累情況主要集中為：(1)血管疾病：雷諾現(xiàn)象、肢端潰瘍、壞疽；(2)甲襞微循環(huán)檢查；(3)關(guān)節(jié)炎：腫脹關(guān)節(jié)數(shù)≥1個；(4)肌肉疼痛：肌酶增高，肌肉電生理異?；蚣』顧z異常；(5)食管：食管運動減弱；(6)腸道：腹瀉或腸蠕動減弱；(7)肺部：肺間質(zhì)病變，X線胸片或胸部高分辨率CT證實，或有限制性肺通氣功能異常，用力肺活量(FVC)占預(yù)計值百分比<80%；(8)肺動脈高壓：心臟彩色超聲收縮期肺動脈壓>40mmHg(1mmHg＝0.133kPa)或靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測平均肺動脈壓25mmHg；(9)心臟：心臟彩色超聲證實心包炎、心臟瓣膜病、心肌功能障礙；(10)周圍神經(jīng)病變：肌電圖診斷的感覺和/或運動神經(jīng)病變；(11)腎臟：快速進展的腎衰竭，突發(fā)高血壓；(12)自身抗體檢測[11]?？偨Y(jié)幾項研究無皮膚硬化SSc的臨床表現(xiàn)(表1)[6,9,11,12,13]，雷諾現(xiàn)象發(fā)生率均在90%以上，胃腸道受累發(fā)生率較高，肺間質(zhì)纖維化發(fā)生率也相對較高。

　　表1比較各研究無皮膚硬化SSc的臨床表現(xiàn)

　　三、無皮膚硬化SSc與其他SSc亞型的比較

　　SSc各亞型的臨床表現(xiàn)有何不同，尤其是無皮膚硬化SSc與局限性皮膚型SSc的異同，是同一種疾病的不同階段還是兩種疾病，學(xué)者們做了一些觀察研究。

　　無皮膚硬化SSc的發(fā)病率較低，其發(fā)生率不到1%，女性多見，發(fā)病年齡多在30～50歲。Marangoni等[11]的研究顯示，947例SSc患者中79例(8.3%)為無皮膚表現(xiàn)SSc，女性76例(96.2%)，發(fā)病年齡(46.0&plusmn;13.1)歲，這項研究還對比了匹茲堡的48例無皮膚硬化SSc患者，其中41例為女性患者，其比率為85%[11]。Diab等[12]的研究顯示，1417例SSc患者中有57例(4%)被劃為無皮膚硬化SSc，隨訪中有30例因出現(xiàn)皮膚硬化被重新歸為局限性皮膚型SSc，最終僅有27例被劃為無皮膚硬化SSc(1.9%)，其中女性24例(89%)，發(fā)病年齡大約45歲，與彌漫性皮膚型SSc和局限性皮膚型SSc比，三者發(fā)病年齡相似。另有研究比較了無皮膚硬化SSc和局限性皮膚型SSc間人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)，兩者在性別比例、疾病持續(xù)時間、發(fā)病年齡和診斷時間間隔均無顯著差異，無皮膚硬化SSc和局限性皮膚型SSc者女性發(fā)病率分別為93.3%(42例)、89.8%(167例)，疾病持續(xù)時間分別為(17.59±11.79)年、(20.85±13.05)年，出現(xiàn)癥狀的年齡為(46.8±17.2)歲、(44.7±15.97)歲，獲得診斷的年齡為(55.2±15.13)歲、(54.5±14.18)歲[6]。

　　Marangoni等[11]的研究顯示，與局限性皮膚型SSc比，無皮膚硬化SSc患者的鈣質(zhì)沉著、指端缺血性潰瘍和毛細血管擴張的發(fā)生率明顯降低，各內(nèi)臟受累的發(fā)生率相似，兩者的不同之處僅在于毛細血管的擴張[11]。Simeon－Aznar等[6]的研究指出，無皮膚硬化SSc和局限性皮膚型SSc的主要不同在于外周血管，雷諾現(xiàn)象無顯著差異，發(fā)生率分別為43/45(96%)和179/186(94%)，毛細血管擴張也無顯著不同，分別為62%和75%，但指尖潰瘍(16%和50%；P＝0.000)、鈣質(zhì)沉著(11.1%和26%；P＝0.047)、肢端骨溶解(0和10%；P＝0.028)在無皮膚硬化SSc患者中較不常見。在關(guān)節(jié)肌肉和腸胃道、心肺腎方面無差異。但有一個趨勢，與局限性皮膚型SSc比，無皮膚硬化SSc肺動脈高壓的患病率更高(29%比19%)，但未達統(tǒng)計學(xué)意義差異。

　　Poormoghim等[9]納入555例非彌漫性皮膚型系統(tǒng)性硬化癥患者，其中48例(9%)無皮膚硬化SSc，507例(91%)局限性皮膚型SSc。48例無皮膚硬化SSc患者平均患病時間為18.6年，隨訪3.5年，未發(fā)現(xiàn)1例進展為局限性皮膚型SSc。除了缺乏皮膚硬化外，無皮膚硬化SSc者在內(nèi)部器官受累、實驗室檢查、血清自身抗體類型、存活率方面與局限性皮膚型SSc者無顯著差異。在有肺部病變患者中，呼吸困難及肺血管病變發(fā)生率在無皮膚硬化SSc患者中更高。在局限性皮膚型SSc患者中指端點狀瘢痕、指尖潰瘍、毛細血管擴張、鈣質(zhì)沉著、手指關(guān)節(jié)炎發(fā)生更頻繁。作者認(rèn)為無皮膚硬化SSc應(yīng)該包含在局限性皮膚型SSc中，而非一個單獨的亞型。

　　與彌漫性皮膚型SSc比，無皮膚硬化SSc呈現(xiàn)出男性發(fā)病率降低，指端缺血性潰瘍、腹瀉發(fā)生率降低，用力肺活量改變，典型硬皮病的毛細血管檢查異常，抗Scl－70抗體陽性率及需要使用環(huán)磷酰胺的比例降低，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但其抗核抗體陽性率、抗著絲點抗體陽性率明顯增高[11]。

　　Diab等[12]的研究顯示，無皮膚硬化SSc患者的臨床癥狀和體征比彌漫性皮膚型SSc大大減少，這些癥狀包括雷諾現(xiàn)象、鈣質(zhì)沉著、食管蠕動障礙、毛細血管擴張、指端潰瘍、關(guān)節(jié)炎、肌炎、腸道癥狀。無皮膚硬化SSc和局限性皮膚型SSc有較高的抗著絲點抗體陽性率，而抗Scl－70抗體陽性率較低，抗RNA聚合酶Ⅲ陽性率也較低。

　　四、治療與預(yù)后

　　SSc的治療仍強調(diào)早診斷早治療，可明顯降低病死率[14,15]，雷諾現(xiàn)象的治療首選二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，硝苯地平20mg、4次/d，雷諾現(xiàn)象同時有較重指端潰瘍者可選擇波生坦或西地那非[16,17,18,19]，伴有關(guān)節(jié)、肌肉或重疊綜合征癥狀者推薦使用甲氨蝶呤或硫唑嘌呤，肺間質(zhì)纖維化者推薦環(huán)磷酰胺，皮膚硬化者推薦嗎替麥考酚酯或甲氨蝶呤。目前缺乏除彌漫性皮膚型SSc外其他亞型的治療及療效的研究，專家指出SSc亞型治療應(yīng)基于其受累臟器及患者的癥狀，根據(jù)皮膚硬化的階段應(yīng)有所區(qū)別。對局限性皮膚型SSc患者的皮膚也可選擇物理治療及外用他克莫司[20,21,22,23]。

　　Marangoni等[11]的研究認(rèn)為，無皮膚硬化SSc疾病進展相對緩慢，患者預(yù)后良好。研究顯示，無皮膚硬化SSc和局限性皮膚型SSc兩者生存率相似，其5年生存率分別為100%、98%，10年生存率分別為100%、98%，15年生存率分別為92%、92%[6]。Diab等[12]的研究顯示，與彌漫性皮膚型SSc比，無皮膚硬化SSc、局限性皮膚型SSc的疾病進展較慢，肺間質(zhì)病變的發(fā)生率分別為25.9%、25.4%比40.3%，無皮膚硬化SSc腎危象的發(fā)生率也極低，27例患者僅有1例，517例彌漫性皮膚型SSc患者發(fā)生腎危象者39例，發(fā)生率為7.6%。

　　綜上所述，無皮膚硬化SSc與局限性皮膚型SSc非常相似，在發(fā)病率、發(fā)病年齡、性別分布方面均相似，二者的內(nèi)臟受累無顯著差異。多數(shù)研究認(rèn)為，無皮膚硬化SSc的肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生率偏高，二者不同之處在于，無皮膚硬化SSc的鈣質(zhì)沉著、指端缺血性潰瘍發(fā)生率較低。與彌漫性皮膚型SSc比，無皮膚硬化SSc病情進展較慢，外周血管病變、肺臟受累及腸道受累的發(fā)生率更低。無皮膚硬化SSc中抗著絲點抗體的陽性率較彌漫性皮膚型SSc高，而抗Scl－70抗體陽性率較彌漫性皮膚型SSc低?；跓o皮膚硬化SSc和局限性皮膚型SSc在臨床表現(xiàn)和血清學(xué)檢查的相似性，有學(xué)者認(rèn)為無皮膚硬化SSc可能是局限性皮膚型SSc的少見病例，也可能是早期、病變輕微的局限性皮膚型SSc，當(dāng)前采用皮膚受累范圍及程度為SSc分類可能并不合適，不排除今后以自身抗體的不同為SSc分類的必要性[12]。也有研究認(rèn)為，盡管無皮膚硬化SSc和局限性皮膚型SSc有諸多的相似之處，但應(yīng)將無皮膚硬化SSc作為一組單獨的亞型存在，以避免與早期有臟器受累但未出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的SSc區(qū)別，從而降低誤診率[6]。