遺傳性彌漫性胃癌的診治進(jìn)展

　　其中，與遺傳因素相關(guān)的胃癌即遺傳性胃癌，約占胃癌的1%～3%。在某些胃癌低發(fā)病率地區(qū)，大部分呈家族聚集的胃癌是由遺傳因素所致。與遺傳性胃癌相關(guān)的疾病包括遺傳性彌漫性胃癌、Li-Fraumeni綜合征、Lynch綜合征、Peutz-Jeghers綜合征等。本文僅對HDGC作一闡述。

　　一、HDGC的概念

　　HDGC是第一種被識別出的遺傳性胃癌。1998年Guilford等對毛利人的胃癌家族聚集現(xiàn)象進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，胃癌的家族聚集現(xiàn)象是由于編碼E鈣黏蛋白的CDH1基因發(fā)生突變所致，其以常染色體顯性方式遺傳。此類胃癌多為彌漫性和印戒細(xì)胞癌，統(tǒng)稱為HDGC。1999年國際遺傳性胃癌協(xié)作研究組提出，符合以下兩點(diǎn)之一即可診斷為HDGC：①一級或二級親屬中有2例或3例彌漫性胃癌患者，其中1例年齡小于50歲；②一級或二級親屬中有3例以上彌漫性胃癌患者，不考慮年齡。2010年，ICG-HGC更新了HDGC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議在以下幾種情況下結(jié)合CDH1基因篩查進(jìn)行綜合診斷：①一級或二級親屬中至少有2例胃癌患者，其中至少1例病理確診為彌漫性胃癌；②40歲以前診斷為彌漫性胃癌（可以無家族史）；③同時(shí)患乳腺小葉癌和彌漫性胃癌的患者或其家屬新標(biāo)準(zhǔn)提高了HDGC的診斷敏感性，有利于降低漏診率，目前已廣泛采用。

　　二、HDGC的遺傳學(xué)特征

　　1.HDGC與CDH1基因：研究表明，HDGC發(fā)病可能與CDH1基因突變以及E鈣黏蛋白表達(dá)異常有關(guān)。E鈣黏蛋白主要在細(xì)胞黏附和細(xì)胞極性中發(fā)揮作用，從而維持上皮細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)的完整性，其表達(dá)下調(diào)或功能缺失可能導(dǎo)致細(xì)胞分化異常，進(jìn)而形成腫瘤。現(xiàn)有HDGC家族病例的基因分析提示，CDH1在多位點(diǎn)均易發(fā)生高頻突變，是HDGC的危險(xiǎn)因素和標(biāo)志之一。然而，CDH1基因突變在不同地區(qū)和種族HDGC中的檢出率差異很大。在胃癌低發(fā)病率國家，HDGC中的CDH1基因突變率約為36%～54%；而在胃癌高發(fā)病率地區(qū)，HDGC中CDH1基因突變率不到10%。新西蘭毛利人的突變率普遍較高，而韓國、日本和葡萄牙人的突變率較低，約為8%～15%。迄今為止，已報(bào)道了超過155種不同的種系CDH1突變。多數(shù)致病性突變是截短突變，因此不產(chǎn)生功能性蛋白質(zhì)。約5%的突變導(dǎo)致大段外顯子缺失。CDH1是腫瘤抑制基因，因此需要體細(xì)胞的“二次打擊”以啟動腫瘤形成，其分子機(jī)制包括甲基化、體細(xì)胞突變、雜合性丟失等。與表達(dá)野生型E鈣黏蛋白的細(xì)胞相比，致病性錯義突變體使關(guān)鍵黏附復(fù)合物調(diào)節(jié)物的正確結(jié)合受損，并可能損害正常E鈣黏蛋白在質(zhì)膜上的定位和穩(wěn)定性，因此出現(xiàn)細(xì)胞黏附破壞和侵襲增加的現(xiàn)象。波爾圖大學(xué)分子病理學(xué)和免疫學(xué)研究所迄今已報(bào)道了49個(gè)種系CDH1錯義突變的功能評估，大多數(shù)突變被分類為有害的并因此可能致病。CDH1突變數(shù)據(jù)庫鏈接如下：http：//www.LOVD.nl/CDH1，建議相關(guān)研究人員和臨床醫(yī)師向該數(shù)據(jù)庫提交新發(fā)現(xiàn)的突變方式。

　　2.HDGC與CTNNA1基因：個(gè)別早發(fā)的彌漫性胃癌患者無CDH1基因突變家族史，提示CDH1基因不是診斷和鑒別HDGC的惟一指標(biāo)。目前研究表明，編碼α-E-連環(huán)蛋白的CTNNA1基因突變可能是導(dǎo)致HDGC的另一因素。目前已在3個(gè)HDGC家族中發(fā)現(xiàn)CTNNA1基因種系突變。

　　3.HDGC與其他基因：有研究表明，HDGC可能與MAP3K6基因突變有關(guān)。同時(shí)，BRCA2、PALB2等基因亦有與HDGC相關(guān)的報(bào)道。

　　三、HDGC的臨床和病理特征

　　1.病變部位：HDGC的好發(fā)部位報(bào)道不一。新西蘭的報(bào)道指出病變多位于胃竇體交界處，美國研究者則報(bào)道多發(fā)于胃近端1/3處，而英國的報(bào)道認(rèn)為多發(fā)于胃底。不同地區(qū)報(bào)道的HDGC發(fā)病部位不同，其原因尚不明確，可能與環(huán)境因素和發(fā)病機(jī)制不同有關(guān)。

　　2.胃外疾病：HDGC患者多伴有胃外腫瘤。在HDGC家系中，乳腺小葉癌是第二高發(fā)腫瘤。一些家系中有結(jié)腸癌患者，但其發(fā)病率是否與普通人群有顯著差異仍不得而知。E-鈣黏蛋白在胚胎的唇和腭部呈高表達(dá)，部分家系中有唇、腭裂等先天性畸形患者，但較為罕見。

　　3.病理特征：HDGC晚期呈“皮革胃”樣改變，Lauren分型為彌漫型，內(nèi)鏡活檢和術(shù)后病理可為低分化腺癌或印戒細(xì)胞癌。早期病例腫瘤多局限于黏膜固有層，通常無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。局部病灶在初期呈惰性表現(xiàn)，在黏膜固有層平行播散生長，未向黏膜下浸潤，同時(shí)核分裂象少見。在病理檢查和診斷中，不推薦通過E-鈣黏蛋白免疫組化檢測判斷是否存在CDH1基因突變。