美國牛仔的夢想

　　近日，國際著名期刊《細胞》刊文：科學(xué)家應(yīng)當重新審視基因組相關(guān)性研究（GWAS）項目。越來越多的確鑿證據(jù)讓我們開始質(zhì)疑：從多基因到全基因測序來認知疾病的意義并不大，所謂基因與疾病的相關(guān)性可能就是一個美國牛仔的夢想！

　　質(zhì)疑GWAS，無異于撼動了精準醫(yī)學(xué)的根基！

　　精準醫(yī)學(xué)是指治療和預(yù)防疾病過程中所采取的一系列措施，是基于個體基因差異性、社會環(huán)境和生活方式等尋求最佳方法。

　　精準醫(yī)學(xué)一經(jīng)提出，似乎所有人都明白了如何理解疾病的診斷依據(jù)——基因變化；如何精準選擇治療和預(yù)防策略——還是基因變化。

　　毋庸置疑，探究基因組學(xué)的核心目的是希望更明確認知基因變化與疾病之間的相關(guān)性。直覺上，基因編碼的突變往往伴隨著相應(yīng)疾病的發(fā)生和發(fā)展。但疾病變化和人體本身的復(fù)雜性往往不是唯一或部分基因突變的因果關(guān)聯(lián)，涉及更多的基因改變和相應(yīng)機制。

　　“遺憾的是在我們關(guān)注某一或某些基因突變時，卻忽略了更重要的基因之間彼此關(guān)聯(lián)因素與疾病的相關(guān)性?；蛲蛔兊年P(guān)聯(lián)影響或許是誘發(fā)疾病的真正成因?？茖W(xué)家為此給出了新的名稱：全基因疾病模式(“Omnigenic”model）”。這是上述《細胞》刊文的明確觀點。

　　《自然》雜志評述“質(zhì)疑GWAS項目”

　　“的確，我們被這樣的理論(GWAS)固化了思維。好像只要對比足夠大量的同類病人（如糖尿病）與正常人（沒有患糖尿病）在基因水平上的差異，就能找出疾病在分子水平上的發(fā)病機理和最佳治療方案。癌癥的靶向性治療也是依據(jù)癌細胞基因的特異突變而開發(fā)新藥或治療方案。但事實總是強差人意。”

　　若想顛覆GWAS這一根深蒂固的觀念，非一朝一夕。調(diào)整已經(jīng)在路上的精準醫(yī)學(xué)和全民健康研究項目，更難以做到”U“掉頭折返，因為我們無路可走。

　　質(zhì)疑GWAS的觀點將會在未來科研基金投入，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)投資方面，產(chǎn)生越來越強烈的沖擊波效應(yīng)。喊“狼來了”太久了！

　　GWAS項目真是一個西部牛仔的夢想？

　　自上世紀八十年開始，全球生物科學(xué)家狂熱地投入到基因研究領(lǐng)域，生生地把人類上億年進化得來的DNA遺傳密碼，全部破譯且暴露無遺。

　　今天，全基因測序已是小菜一碟。中國就具有全球最大的基因測序能力。早在上世紀華大基因就已領(lǐng)跑全球基因測序工作，把能測序的都測了。

　　讓人困惑不解的是，盡管GWAS項目完成了人類全基因組測序，包括成百上千個體全基因編碼數(shù)據(jù)；包括可能誘導(dǎo)各種重大疾病的變異基因數(shù)據(jù)等等。但我們還是無法認知基因突變與疾病之間的關(guān)聯(lián)性。總在似有似無、似是而非之間周旋著，漂移著。

　　《細胞》刊文的作者，斯坦福大學(xué)基因?qū)W家JonathanPritchard和他的團隊終于發(fā)出了最強烈的質(zhì)疑：

　　他們認為，“就是一般疾病也可能與成百上千個基因相關(guān)聯(lián)，然而，每個基因所影響疾病的發(fā)生和發(fā)展微不足道。在器官組織水平上更無法理解疾病的誘因。所謂GWAS的“提示”（基因水平上的變化）與疾病幾乎毫無關(guān)系，也不可能成為開發(fā)精準治療藥物的真正靶點（基因變異總是在漂移中）”。

　　“基因的差異性或許是通過更為復(fù)雜的生物調(diào)節(jié)機制和網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)最終影響幾個“核心基因”而誘發(fā)疾病。我們好像一直在做“丟西瓜，撿芝麻”的事情”。

　　如果繼續(xù)按照GWAS的導(dǎo)向走下去，現(xiàn)在所發(fā)現(xiàn)的基因變化與疾病之間的相關(guān)性，所謂突變基因最多不過影響組織中的細胞基因表達而已，如合成蛋白或轉(zhuǎn)錄為其他分子物質(zhì)。很難把組織或分子水平上的改變與疾病整體相關(guān)聯(lián)起來。

　　Pritchard教授和他的團隊發(fā)表了這一顛覆性觀點，也贏得業(yè)內(nèi)同行的同感。紐約基因研究中心人類基因?qū)W家JoePickrell不僅認同這一挑戰(zhàn)性觀點，而且強調(diào)“我們還沒有認識到基因彼此之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系、以及它們彼此的協(xié)作機理”。由此推論，對于基因突變誘發(fā)疾病的認知上，我們還差著幾個重要環(huán)節(jié)。

　　那么，是否延伸GWAS項目，繼續(xù)以它作為導(dǎo)向引領(lǐng)精準醫(yī)學(xué)項目，是否繼續(xù)投資研究基因變化于疾病之間的關(guān)聯(lián)性，或觀察因基因突變直接誘發(fā)疾?。▎位虿。?？這一切將會在不久的將來“水落石出”。

　　GWAS項目的“迷宮”和“功與過”

　　全盤否定GWAS項目，也是不公正的。

　　GWAS研究的確發(fā)現(xiàn)和明確了一些基因突變與疾病的相關(guān)性，例如，肥胖癥與基因之間的關(guān)聯(lián)性。GWAS研究產(chǎn)生了疾病在基因水平上哪些基因突變（隨著疾病而出現(xiàn)的基因編碼突變）。但是，這些基因改變并沒有體現(xiàn)在基因轉(zhuǎn)錄蛋白質(zhì)合成過程。很難讓科學(xué)家們順藤摸瓜尋找在蛋白組學(xué)和組織器官上與疾病的關(guān)聯(lián)性。

　　Pritchard教授的團隊也例舉了GWAS研究精神分裂癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩氏病等與基因的關(guān)聯(lián)性問題。其基因變化與疾病成因和發(fā)展的相關(guān)性似乎對不上號。因為基因突變并不局限于神經(jīng)細胞或免疫細胞內(nèi)，幾乎所有細胞都有類似改變。Pritchard教授認為“更有可能是在基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)機制上影響了疾病相關(guān)細胞的改變，而非基因突變直接誘發(fā)了疾病”。

　　牛津大學(xué)的基因?qū)W家，MarkMcCarthy他本人參與并指導(dǎo)了GWAS研究2型糖尿病項目，該項目有多達1百萬人參與基因變化與疾病相關(guān)性的研究，但并沒得出清晰的結(jié)論來

　　事實上，科學(xué)家們并沒有機械地理解疾病與基因配對的相關(guān)性，而是通過研究基因改變與疾病的相關(guān)性，從更廣義上認知疾病，不斷完善GWAS研究項目。

　　無論怎樣，在未來幾年中，關(guān)于GWAS的爭議將會越來越公開化、白熱化。這也是科學(xué)家秉持的態(tài)度：懷疑一切，探索一切未知。正因為我們不知道，所以才踏上了探索的征途。

　　回歸本真

　　在籌備第八屆中美臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國際論壇過程中，筆者梳理了近年精準醫(yī)學(xué)的核心理論、主流觀點以及未來發(fā)展方向。希望把握“精準醫(yī)學(xué)”和“全民健康研究”的任督二脈，使自己有更廣泛的興趣、更自由思想空間，不至于走火入魔。

　　對于精準醫(yī)學(xué)的理解，特別那些倚靠著某些創(chuàng)新技術(shù)、或特殊基因靶標、或疾病相關(guān)數(shù)據(jù)信息，很容易鉆進牛角尖兒，認死理兒。

　　多年來，我們并沒有意識到美國科學(xué)界精英文化中所傳承的“超驗主義”思潮，這也許就是我們?yōu)槭裁纯偢L(fēng)，而好像總是跟不對風(fēng)頭的原因所在。