研究者們發(fā)現(xiàn)其致病突變位于編碼心肌肌小節(jié)相關蛋白的基因，這一突破性的發(fā)現(xiàn)奠定了肥厚型心肌病的遺傳學基礎，并且預示著對于基因突變的檢測與分析將為該病的診斷、臨床病程預測以及治療帶來一次革命。

　　隨著基因檢測技術的日新月異及檢測效率的提高，許多與基因突變相關的疾?。ㄈ缒[瘤）已借助分子診斷做到了超早期確診，且能夠指導治療方向。“精準醫(yī)療（precisionmedicine）”概念的提出便基于此，不同于原有的“一刀切”的治療方法，精準醫(yī)療是由個體差異入手，深入了解不同患者最微小的分子和基因組信息，再根據(jù)信息的細微不同來調(diào)整并制訂個性化的診療方案。精準醫(yī)療的優(yōu)點在于通過將不同患者個體進行分類，區(qū)別選擇，預防和治療均集中于能夠真正獲益的患者，避免反復嘗試各種治療手段為患者帶來的痛苦及對病情的延誤，也避免了醫(yī)療資源的浪費。肥厚型心肌病作為心血管疾病中典型的遺傳性疾病，并且是單基因心血管疾病中最為常見的疾病，無疑最有可能成為最先實現(xiàn)精準醫(yī)療的疾病。

　　1、肥厚型心肌病的精準醫(yī)療之路

　　1.1、疾病發(fā)現(xiàn)

　　20世紀50年代末，臨床上出現(xiàn)了一種謎一樣的心肌疾病，困擾著當時的心血管內(nèi)科醫(yī)師及病理科醫(yī)師，該病在不同患者中表現(xiàn)各異，呈現(xiàn)為室間隔不對稱肥厚、主動脈瓣功能性狹窄、肥厚型梗阻性心肌病變及特發(fā)性主動脈瓣下肥厚狹窄。距最早的與不明原因心室肥厚相關的心臟性猝死（suddencardiacdeath，SCD）報道已有一個多世紀，這些報道均描述了具有戲劇性的臨床事件，如14歲的健康青少年在學校操場追逐嬉戲時突然倒地身亡；一名自行車騎行者在雷電交加的天氣中突然倒地身亡，卻并未發(fā)現(xiàn)任何電擊傷或暴風雨造成的損傷。尸檢發(fā)現(xiàn)這些不幸猝死者均伴有肥大的心臟，有的重量超過500g，以及室間隔顯著的不成比例的增厚；組織學上表現(xiàn)為肌束排列雜亂無章、細胞肥大以及顯著的心肌纖維化。此后，該類患者的解剖學、組織病理學以及血流動力學特點越來越多地被發(fā)現(xiàn)和描述，并且研究者們?yōu)楦鞣N異常進行了很多的命名。一方面說明了患者臨床表現(xiàn)的多樣性，另一方面也說明臨床對該病缺乏統(tǒng)一的專家共識。之后經(jīng)過包括美國心肺血液研究所（NHLBI）資助的貝塞斯達臨床會議在內(nèi)的國際工作組織制定了關于該病的診斷標準，對其解剖學、流出道梗阻壓力階差進行定義，評估了該病的自然病程，并提出了治療策略。隨著臨床技術水平的提高以及對該病認識的深入，相關指南也在不斷更新，最近一次更新正是依據(jù)高通量基因檢測技術為病因診斷提供的良好平臺再次進行了調(diào)整。

　　1.2、病因探索

　　肥厚型心肌病的定義被明確后，對其病因的討論便廣泛展開，研究者們認為潛在病因可能包括心臟的良性腫瘤、兒茶酚胺的過度激活、心臟神經(jīng)嵴細胞的異常增生以及人白細胞抗原介導的免疫反應等。但不論大家對該病感到如何迷惑，以下兩種臨床特點是具有共識的：①左心室肥厚呈特發(fā)性，其發(fā)生并不伴有常規(guī)的心肌肥厚誘因，如主動脈瓣狹窄及高血壓；②患者呈家族聚集性，一級親屬患病風險較高。因此亦逐漸將肥厚型心肌病病因的矛頭指向了遺傳性因素。

　　20世紀80年代中期，人類遺傳學及心臟超聲兩項新技術的應用及發(fā)展為肥厚型心肌病的深入研究提供了強大的支撐。1980年，Botstein等通過限制性內(nèi)切酶將編碼序列從基因組中分離出來，使遺傳學家能夠用于在染色體上定位與疾病相關的基因的生物學標志物不再限于ABO血型及人白細胞抗原類型。同時，結(jié)合統(tǒng)計學方法對重組基因同源性進行評估，使該領域的家系連鎖分析誕生。至1987年，人類第1張基因連鎖圖譜被報道。這一信息資源為發(fā)現(xiàn)所有遺傳性疾病的基因突變提供了一個立足點，使相關的實驗設計變得簡單、有效。同年，Seidman夫婦與McKenna團隊對一個超過百人的肥厚型心肌病大家系進行了篩查，經(jīng)連鎖分析將該家族與肥厚型心肌病相關的基因變異定位于14號染色體長臂，并很快發(fā)現(xiàn)其突變位點位于MYH7基因，確定了肥厚型心肌病的病因為基因突變。之后世界范圍內(nèi)不同團隊又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)TPM1、TNNT2、MYBPC3、MYL3/MYL2、TNNI3、ACTC等一系列編碼肌小節(jié)相關蛋白的基因與肥厚型心肌病相關，其中NEXN基因即由本研究組在世界范圍內(nèi)最先報道。至今已發(fā)現(xiàn)40余個基因、至少1400個突變位點（表1）。

　　心臟影像學是肥厚型心肌病基因分析的重要依據(jù)，心臟介入造影手段一度成為該病的診斷金標準，但因其有創(chuàng)性導致應用受到限制，尤其對于家族中毫無臨床癥狀和體征者。而心臟超聲技術的出現(xiàn)與飛速發(fā)展解決了這一難題，大大降低了家系篩查的成本及風險。心臟超聲技術的普及使研究者們對肥厚型心肌病的發(fā)病及患病情況有了更加深入的認識。對于基因突變是通過何種途徑影響了心肌功能，研究者們通過轉(zhuǎn)基因動物等基礎研究發(fā)現(xiàn)了以下可能：①變異蛋白產(chǎn)生負性功能：由突變基因翻譯出的發(fā)生改變的蛋白質(zhì)被研究者們稱為“毒性蛋白”，與正常蛋白產(chǎn)生的功能不同，毒性蛋白影響了肌小節(jié)正常的機械及電活動，一方面擾亂了肌纖維的排列使心肌纖維收縮力改變，另一方面增加了肌動蛋白激活的ATP酶敏感性，導致心肌對鈣離子的敏感性和親和力加強，增加了心律失常甚至是猝死的發(fā)生風險。②單倍體劑量不足：若患者染色體中其中1條等位基因發(fā)生突變，則僅有1條正常等位基因能夠翻譯出功能正常的蛋白質(zhì)，而異常蛋白或mRNA會被泛素系統(tǒng)識別并降解，從而使正常蛋白量不足。③能量代謝不平衡：由于對鈣離子的敏感性和親和力增加，使粗/細肌絲橫橋釋放所需的能量增加，還有一種共識認為由于肌漿網(wǎng)上鈣離子通道泵能量不足，對鈣離子重吸收下降，導致細胞間隙中鈣離子濃度升高，均使心肌舒張功能下降，這一變化的發(fā)生甚至早于心肌肥厚。

　　1.3、預后判斷及猝死危險分層

　　肥厚型心肌病被人們所重視的很重要因素是其能夠?qū)е骡溃绕涫悄贻p人猝死的主要因素，除猝死外，其不良預后還主要包括心力衰竭、腦卒中等。據(jù)統(tǒng)計，肥厚型心肌病患者中約6%發(fā)生猝死，且多為年輕患者，甚至可以發(fā)生于毫無癥狀者；約27%進展為心力衰竭，16%可通過藥物控制癥狀，11%需要手術干預（心肌減容術或酒精消融），術后患者生存率可以得到顯著提高，但仍有2%的患者心力衰竭無法通過上述手段得到控制而進入終末期，需進行心臟移植；另外還有約20%的患者會發(fā)生心房顫動和（或）腦卒中。通過上述數(shù)據(jù)可知，還有很大一部分患者（約50%）病情穩(wěn)定、預后良好，與未患病者有著等長的預期壽命，提示：對患者的預后判斷尤其是猝死風險的評估尤為重要；究竟哪些患者需要積極、早期干預，哪些患者不需要過度治療，成為了臨床醫(yī)師及患者最關心的問題。

　　世界范圍內(nèi)的研究者們希望通過對臨床特點進行詳細分層以指導預后的判斷，筆者的研究組就曾對患者性別、是否伴發(fā)心肌橋、心房顫動，甚至包括C反應蛋白、大內(nèi)皮素、尿酸等一系列生化指標在內(nèi)的臨床信息與患者預后進行了分析報道。2011年，由美國心臟病學會基金會（ACCF）/美國心臟協(xié)會（AHA）聯(lián)合發(fā)表的《肥厚型心肌病診斷和治療指南》建議，在最初評估肥厚型心肌病患者時需同時對其進行SCD危險分層，主要包括心室顫動、持續(xù)性室性心動過速或SCD事件，包括對室性快速心律失常進行合理的植入性心臟除顫器（ICD）治療等病史；SCD家族史，包括對室性快速心律失常合理的ICD治療；不能解釋的暈厥；動態(tài)心電圖（Holter）記錄到3陣以上心率≥120次/分的非持續(xù)性室性心動過速；最大左室壁厚度≥30mm。2014年歐洲心臟病協(xié)會（ESC）發(fā)表了《2014ESC肥厚型心肌病診斷和管理指南》。該指南對成人SCD風險的評估和預防建議是其中的主要亮點：一項涉及3675例患者的多中心、回顧性、縱向隊列研究（HCMRisk-SCD）有所進展，并驗證了一種新的肥厚型心肌病預測模型。該模型提供了個體化的5年風險評估，并與使用了4大主要風險因素的模型進行正面比較，其性能有了實質(zhì)性的提高（C-指數(shù)：0.54～0.70），可與其他類似的預測算法（如CHA2DS2-VASc評估量表）相媲美。方程式如下：5年SCD可能性＝1－0.998exp（預后指數(shù)），其中預后指數(shù)＝[0.15939858×最大室壁厚度（mm）]－[0.00294271×最大室壁厚度2（mm2）]＋[0.0259082×左房內(nèi)徑（mm）]＋[0.00446131×最大（靜息/Valsalva動作）左室流出道壓力階差（mmHg）]＋（0.4583082×心源性猝死家族史）＋（0.82639195×NSVT）＋（0.71650361×不能解釋暈厥）－[0.01799934×臨床評估年齡（歲）]。

　　該建議是基于觀察性、回顧性隊列研究的結(jié)果決定了臨床特點和預后的關系，有一定的局限性，特別是只能評估相對風險，而非絕對風險。并且：①并不能說明個別危險因素效應值的差別，如左心室壁肥厚等危險因素和風險持續(xù)增加有聯(lián)系時，則視其為二元變量。因此，現(xiàn)在的風險計算法在高風險患者和低風險患者間應做適當調(diào)整。同樣，所納入的壓力階差是指患者未經(jīng)手術治療的值，而術后患者藥物控制后壓力階差的降低是否也能影響猝死風險并未進行評估。②其所納入計算的指標仍基于傳統(tǒng)危險因素，一些新的可能與猝死風險相關的指標并未考慮在內(nèi)，如通過磁共振釓延遲顯像發(fā)現(xiàn)的心肌纖維化。③作為病因的基因突變并未納入評估。事實上，作為肥厚型心肌病的根本病因，其不同突變與各異的臨床表型之間必然有一定聯(lián)系。雖然目前由于該病涉及的突變異質(zhì)性較大仍然難以通過非親緣關系的患者進行大樣本比較來定義良/惡性突變或通過基因突變直接預測臨床后果，但部分研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了某些特定的基因突變導致了較為惡劣的預后。隨著測序手段的進步，發(fā)現(xiàn)至少7%以上的患者攜帶不止一個相關基因的突變，即攜帶了復合突變、雙突變甚至是三突變，而攜帶多突變患者預后顯著較差。筆者研究團隊通過對529例患者長達平均5年的隨訪，證實了攜帶多突變患者的預后顯著差于攜帶單突變患者：多突變攜帶者的心血管死亡風險、猝死風險以及進展為心力衰竭的風險分別為其他患者的3.74倍、3.57倍和4.62倍。另外，除直接致病的基因突變外，一些與心肌肥厚、心律失常等相關修飾基因的單核苷酸多態(tài)類型也間接影響患者的預后。

　　1.4、遺傳信息指導下的精準治療

　　目前對于肥厚型心肌病的治療主要集中于預防猝死、改善左室流出道梗阻癥狀，而針對病因的治療則是患者迫切需要的。以上已提到基因突變主要是通過改變心肌最大張力、對鈣離子敏感性及能量代謝異常等影響心肌重構(gòu)，故而新的治療手段集中于針對這些方面進行改善。首先，心肌小節(jié)相關突變，尤其是粗肌絲相關基因MYH7突變，嚴重影響了肌纖維產(chǎn)生張力的能力，使心肌代償性增生肥厚，而強效、高選擇性的心肌球蛋白抑制劑完全可以成為該類患者的治療手段。其次，在幾乎所有突變類型的肥厚型心肌病患者中，心肌細胞對于鈣離子的敏感性及親和力均有所增加，blebbistatin（一種肌凝蛋白抑制劑）能夠有效控制心律失常，是由于其降低了肌纖維對鈣離子的敏感性。而大量的實驗證據(jù)也證明通過抑制鈣離子與肌鈣蛋白C的結(jié)合或直接抑制肌凝蛋白的啟動均可實現(xiàn)對鈣離子敏感性的下調(diào)，所以鈣離子減敏劑將成為未來最有希望的治療藥物之一。而針對基因突變導致的能量代謝供小于求，增加心肌能量儲備的藥物如perhexiline能夠有效改善心力衰竭癥狀，尤其對于非梗阻性患者能夠改善其心臟舒張功能、提高運動耐量。

　　通過基因檢測能夠?qū)H憑臨床手段難以鑒別的很多擬表型疾病進行區(qū)別，而這些疾病的治療方法則與肥厚型心肌病有巨大差異。如：①溶酶體貯積性疾病，如Anderson-Fabry（法布里）病，是α-半乳糖苷酶缺乏所致的一種X-連鎖隱性遺傳病，其突變位于GLA基因，可通過補充α-半乳糖苷酶或轉(zhuǎn)基因治療；Hurler氏綜合征，是α-L-艾杜糖醛苷酸酶缺乏所致，骨髓移植一直是治療該病的主要手段。②糖原貯積性疾病，如Pome病、PRKAG2基因突變導致糖原貯積型心肌病、Forbes綜合征、Danon綜合征。③脂肪酸代謝障礙：如肉毒堿缺乏、磷酸化酶B激酶缺乏、線粒體細胞病。④其他與肥厚型心肌病相關的綜合征：Noonan（努南）綜合征、Leopard（豹斑）綜合征、Friedreich共濟失調(diào)、Beckwith-Wiedermann綜合征、Swyer綜合征。確診肥厚型心肌病前，特別是年輕、以心肌肥厚為主、多系統(tǒng)受累患者，尤其應排除上述疾病，基因檢測是非常重要的輔助手段。

　　另外，某些特殊位點或基因突變可能導致某些相應的預后，雖然大部分信息來自家系研究，但也為臨床判斷提供了一定的依據(jù)。如：某些突變位點有導致猝死的高風險，需盡早安裝ICD預防猝死；攜帶TPM1基因突變患者心肌肥厚進展較快、肥厚程度較重，往往進展至終末期僅需幾年，需盡早做好心臟移植準備；攜帶TNNI3基因突變患者發(fā)生腦卒中比例較高，需警惕腦血管意外的發(fā)生等。而更為可靠的非親緣關系大樣本前瞻性研究，將更為準確地揭示基因型與表型之間的聯(lián)系。

　　2、展望

　　提及精準醫(yī)療，腫瘤的治療最先進入人們的視線，作為與基因突變相關的疾病，基因檢測對于治療方法選擇的指導性研究日新月異；而安吉麗娜?朱莉為了對抗乳腺癌而預防性切除乳房的行為也震撼性地將基因診斷推向了公眾視野。精準醫(yī)療的“精準”二字貫穿于從準確診斷到治療指導再到預后評估的整個醫(yī)療過程中，強調(diào)了需要承認和重視患者個體的特異性，而基因的差異在個體化特點中占有重要地位。因此，在分子水平對基因變異的研究和應用必將是精準醫(yī)療的重要環(huán)節(jié)。當然，生活習慣以及外部環(huán)境對于疾病進展的影響也是存在的，但這些因素的影響程度又與個體之間的基因易感性相關。我們正處于一個需要大量積累信息的時代，高通量測序技術使人類基因這本書在人類眼前展開，然而，如不能將基因信息很好地解讀（即找到其所對應的表型），這本書便是毫無意義的“天書”。大樣本量臨床及遺傳信息詳盡的數(shù)據(jù)庫的建立與準確的生物信息學分析將成為解決這一問題的有力武器。精準醫(yī)療之路可謂曙光在前，但任重而道遠，需要臨床醫(yī)師、基礎研究者乃至患者的精誠合作，使醫(yī)療過程的各個環(huán)節(jié)日益精準！