侵襲性真菌病(invasivefungaldisease，IFD)多發(fā)于免疫功能低下人群，是血液病/癌癥患者接受化療或造血干細(xì)胞移植后較常見的機(jī)會(huì)性感染之一，伴隨較高病死率。隨著標(biāo)準(zhǔn)劑量化療和造血干細(xì)胞移植開展，IFD發(fā)生率呈現(xiàn)增高趨勢(shì)。而真菌預(yù)防及治療進(jìn)展也使IFD流行病學(xué)特點(diǎn)發(fā)生變遷。為規(guī)范IFD臨床診療和建立IFD臨床研究的統(tǒng)一平臺(tái)，學(xué)術(shù)界建立和推出一系列IFD診治指南[1,2,3,4,5,6]。中國(guó)侵襲性真菌感染工作組結(jié)合國(guó)際學(xué)術(shù)界指南的更新、中國(guó)大樣本流行病學(xué)研究等最新進(jìn)展，相應(yīng)制定、更新了我國(guó)"血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則"(后文簡(jiǎn)稱IFD指南)?，F(xiàn)對(duì)我國(guó)新修訂版指南中關(guān)于未確定IFD的概念、影像學(xué)診斷和診斷驅(qū)動(dòng)治療策略的內(nèi)在邏輯和臨床意義進(jìn)行解讀。

　　一、未確定IFD的定義

　　目前臨床上IFD的診斷廣泛采用歐洲癌癥研究和治療組織/美國(guó)真菌病研究組(EORTC/MSG)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2008版)[2]，強(qiáng)調(diào)診斷IFD必須符合臨床標(biāo)準(zhǔn)。其臨床標(biāo)準(zhǔn)的判斷依據(jù)主要是影像學(xué)和/或腔鏡檢查證實(shí)存在侵襲性IFD導(dǎo)致組織器官損害的客觀依據(jù)，取消既往診斷標(biāo)準(zhǔn)中的次要臨床標(biāo)準(zhǔn)(主要包括非特異性的臨床癥狀和/或體征)[2]。EORTC/MSG制定的標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)際學(xué)術(shù)界廣泛接受，我國(guó)2013年版IFD指南[7]也相應(yīng)進(jìn)行了更新。

　　嚴(yán)格的IFD診斷標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)點(diǎn)在于判斷確診、臨床診斷和擬診IFD的客觀證據(jù)可靠性高，但同時(shí)也存在一定缺陷，尤其是診斷標(biāo)準(zhǔn)的提升使既往符合確診、臨床診斷和擬診IFD標(biāo)準(zhǔn)的患者人群明顯減少，相當(dāng)數(shù)量患者的診斷級(jí)別從符合擬診或臨床診斷IFD降至不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。如臨床研究顯示，臨床上出現(xiàn)影像學(xué)和微生物學(xué)異常但未達(dá)到IFD診斷級(jí)別的患者，在血液惡性疾病化療患者中的比例達(dá)25%以上，其臨床轉(zhuǎn)歸和IFD病死率與擬診IFD接近，提示這部分患者IFD可能性仍高，不能輕易排除[8]。

　　為解決這一臨床診治難題，我國(guó)"血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第四次修訂版)"[7]緊密結(jié)合臨床實(shí)踐創(chuàng)新性提出"未確定IFD"概念。未確定IFD定義特指患者未達(dá)到確診、臨床診斷和擬診IFD標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)法確定IFD，但基于患者具有IFD高危因素和部分IFD感染的依據(jù)，不除外IFD可能。未確定IFD患者主要包括以下3類：(1)非特異性胸部CT病灶且伴微生物學(xué)證據(jù)如血清半乳甘露聚糖(galactomannan，GM)試驗(yàn)和/或(1，3)-β-D-葡聚糖[(1，3)-β-D-glucan,G]試驗(yàn)陽(yáng)性；(2)非特異性胸部CT病灶不伴有微生物學(xué)證據(jù)(GM和/或G試驗(yàn)陰性)；(3)僅微生物學(xué)證據(jù)(GM和/或G試驗(yàn)陽(yáng)性)，CT影像學(xué)未見明顯異常。

　　二、CT影像學(xué)診斷和未確定IFD診斷

　　肺部IFD最常見病原體為曲霉菌。臨床研究提示，侵襲性肺曲霉菌病(IPA)的CT影像的特征性表現(xiàn)包括伴或不伴暈征的結(jié)節(jié)病灶、新月征和/或空洞形成，具有相對(duì)較強(qiáng)的特異性[9]，因此上述影像學(xué)特征也成為目前IFD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的重要依據(jù)。

　　近年來(lái)的臨床研究顯示IPA影像學(xué)表現(xiàn)可呈多樣性，在確診或臨床診斷IPA患者發(fā)病的早期，CT影像學(xué)可呈非特征性的表現(xiàn)，如支氣管周圍實(shí)變影、支氣管擴(kuò)張、小葉中心型微小結(jié)節(jié)影、樹芽征和/或毛玻璃樣改變等。隨著疾病進(jìn)展(中位時(shí)間2周)，復(fù)查CT可在非特征性表現(xiàn)中出現(xiàn)新的特征性結(jié)節(jié)病灶、新月征或空洞[10,11,12]。進(jìn)一步的IPA動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，IPA早期病變主要為累及肺泡和細(xì)支氣管的炎癥反應(yīng)。隨感染進(jìn)展，曲霉菌菌絲侵犯肺血管，導(dǎo)致局灶肺組織梗死和/或伴出血等病理改變。IPA從肺泡和細(xì)支氣管突破侵襲血管的發(fā)展速度取決于宿主免疫狀態(tài)，化療誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞缺乏(簡(jiǎn)稱"粒缺")模型中，IPA在數(shù)小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生血管侵襲；而免疫抑制劑藥物誘導(dǎo)模型中，血管侵襲發(fā)生相對(duì)緩慢，需數(shù)日[13]。根據(jù)上述研究結(jié)果，學(xué)術(shù)界提出IPA病理生理和影像學(xué)模式：(1)IPA早期累及肺泡和氣道，稱氣道侵襲期，影像學(xué)呈支氣管周圍實(shí)變影、支氣管擴(kuò)張征、小葉中心型微小結(jié)節(jié)影、樹芽征和毛玻璃樣改變等；(2)IPA進(jìn)展累及肺部血管，稱血管侵襲期，影像學(xué)呈現(xiàn)伴或不伴有暈征的結(jié)節(jié)病灶、空氣新月征或空洞形成[14]。隨后研究發(fā)現(xiàn)，IPA侵襲模式與患者基礎(chǔ)疾病和臨床特征相關(guān)，如重度和/或長(zhǎng)時(shí)間粒缺為主的患者(惡性血液病化療)多表現(xiàn)為血管侵襲性，而因移植物抗宿主病接受糖皮質(zhì)激素等免疫抑制治療的造血干細(xì)胞移植患者氣道侵襲性表現(xiàn)更多見[15]。

　　IPA影像學(xué)研究結(jié)果進(jìn)一步深化了未確定IFD診斷的重要臨床意義。目前采用的IFD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)僅包括血管侵襲性IFD影像學(xué)特征，未包括氣道侵襲性IFD特征。因此影像學(xué)的特點(diǎn)對(duì)應(yīng)于不同的IFD診斷級(jí)別：特征性改變對(duì)應(yīng)擬診IFD；非特征性影像學(xué)改變對(duì)應(yīng)未確定IFD。

　　對(duì)于依據(jù)影像學(xué)診斷的未確定IFD，診療思路如下：接受大劑量化療合并粒缺的未確定IFD患者，應(yīng)考慮到IFD感染早期(氣道侵襲期)有迅速進(jìn)展成血管侵襲階段的可能；接受免疫抑制劑治療的未確定IFD患者(造血干細(xì)胞移植合并移植物抗宿主病)，應(yīng)考慮為氣道侵襲IFD，較少伴有典型血管侵襲的影像學(xué)改變。因此上述病例均無(wú)法排除IFD可能，應(yīng)加強(qiáng)CT影像學(xué)(如每周1次)和微生物學(xué)監(jiān)測(cè)(如每周2～3次GM和/或G試驗(yàn))，或在臨床診療條件許可時(shí)進(jìn)行支氣管鏡檢、肺泡灌洗和真菌病原體檢查，以期進(jìn)一步明確IFD診斷或排除IFD。同時(shí)應(yīng)進(jìn)行積極抗真菌藥物治療干預(yù)，防止患者從氣道侵襲期進(jìn)展成血管侵襲階段(粒缺患者)，或通過(guò)早期治療降低氣道侵襲性真菌病的病死率(造血干細(xì)胞移植患者)。

　　三、診斷驅(qū)動(dòng)治療和未確定IFD

　　診斷驅(qū)動(dòng)治療(diagnostic-driventherapy)即搶先治療(pre-emptivetherapy)，特指具有IFD臨床、影像學(xué)(CT)和/或微生物學(xué)(GM和G試驗(yàn))依據(jù)，但尚未達(dá)到臨床診斷或確診IFD標(biāo)準(zhǔn)患者的抗真菌治療策略。目的是避免經(jīng)驗(yàn)治療的盲目性和減少過(guò)度抗真菌治療，同時(shí)對(duì)可疑IFD患者盡早啟動(dòng)抗真菌治療，以提高抗真菌治療有效率、降低延遲治療導(dǎo)致IFD的高病死率[16]。

　　一項(xiàng)研究分析了117例廣譜抗菌藥物治療無(wú)效的粒缺發(fā)熱患者，41例(35%)符合經(jīng)驗(yàn)治療，采用GM試驗(yàn)連續(xù)2次陽(yáng)性和/或高分辨率CT檢查陽(yáng)性或支氣管肺泡灌洗液檢測(cè)證實(shí)真菌感染啟動(dòng)診斷驅(qū)動(dòng)治療，抗真菌治療率從35%降低到7.7%，僅8%粒缺發(fā)熱和22%持續(xù)發(fā)熱患者達(dá)到診斷驅(qū)動(dòng)治療標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)10例未出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱的可疑真菌感染患者[17]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究提示，診斷驅(qū)動(dòng)治療顯著降低抗真菌藥物使用率(約20%)，其中白血病完全緩解鞏固化療患者，診斷驅(qū)動(dòng)治療組最終確診和臨床診斷IFD發(fā)生率與經(jīng)驗(yàn)治療組無(wú)差異；而初治白血病誘導(dǎo)化療患者，診斷驅(qū)動(dòng)治療組IFD發(fā)生率高于經(jīng)驗(yàn)治療組[18]。近來(lái)歐洲一項(xiàng)經(jīng)驗(yàn)治療和診斷驅(qū)動(dòng)治療的隨機(jī)對(duì)照藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究表明，診斷驅(qū)動(dòng)治療和經(jīng)驗(yàn)治療的成功率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(36.5%比33.9%)；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析顯示，對(duì)于抗真菌治療成功者的平均費(fèi)用，診斷驅(qū)動(dòng)治療較經(jīng)驗(yàn)治療降低37.7%[19]。因此，學(xué)者們認(rèn)為目前循證醫(yī)學(xué)依據(jù)尚不足以支持以診斷驅(qū)動(dòng)治療替代經(jīng)驗(yàn)治療，但開展診斷驅(qū)動(dòng)抗真菌治療將成為血液病患者IFD治療的發(fā)展趨勢(shì)。

　　抗真菌藥物的診斷驅(qū)動(dòng)治療的重要臨床意義在于：(1)啟動(dòng)診斷驅(qū)動(dòng)治療基于臨床感染發(fā)熱、CT影像學(xué)和微生物真菌抗原檢測(cè)等診斷手段，避免單純以非特異性的發(fā)熱表現(xiàn)啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的盲目性；(2)診斷驅(qū)動(dòng)治療推薦用于IFD低危患者(如粒缺持續(xù)時(shí)間<7d)，其總體療效與經(jīng)驗(yàn)治療相當(dāng)，但顯著降低抗真菌藥物使用率，而對(duì)于IFD高危患者(如粒缺持續(xù)時(shí)間>10d)更推薦經(jīng)驗(yàn)治療；(3)為未確定IFD患者提供重要的早期抗真菌治療策略，即患者存在IFD危險(xiǎn)因素、微生物學(xué)診斷依據(jù)(GM或G試驗(yàn)陽(yáng)性)和/或影像學(xué)診斷依據(jù)(CT影像學(xué)非特征性表現(xiàn))，尚未達(dá)到確診、臨床診斷和擬診IFD級(jí)別時(shí)即可進(jìn)行早期抗真菌治療，對(duì)降低IFD病死率、改善未確定IFD患者的預(yù)后有意義。

　　綜上所述，基于嚴(yán)格的IFD診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診、臨床診斷和擬診IFD診斷依據(jù)明確；臨床上具有IFD高危因素而臨床和微生物學(xué)檢查未達(dá)診斷級(jí)別的患者，其診斷和治療存在盲區(qū)。未確定IFD診斷概念的提出適應(yīng)了IFD診斷標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整后臨床實(shí)踐的需求，為這部分臨床影像學(xué)和微生物學(xué)診斷存在顯著異質(zhì)性的患者提供了重要臨床診療路徑，而且為針對(duì)性開展臨床研究提供重要的分組標(biāo)準(zhǔn)。未確定IFD與IFD影像學(xué)的非特征性表現(xiàn)和診斷驅(qū)動(dòng)治療策略具有內(nèi)在邏輯關(guān)聯(lián)，其臨床意義在于為具有IFD高危因素、影像學(xué)或微生物學(xué)異常，但尚未滿足確診、臨床診斷和擬診IFD級(jí)別的患者提供了積極有效的早期診斷和治療思路(圖1)。對(duì)未確定IFD患者應(yīng)強(qiáng)調(diào)動(dòng)態(tài)隨訪影像學(xué)和微生物學(xué)檢查，根據(jù)新的診斷證據(jù)，將患病人群進(jìn)一步更新為確診、臨床診斷、擬診IFD或排除IFD。診斷驅(qū)動(dòng)治療提供了重要的早期抗真菌治療策略，對(duì)降低未確定IFD人群的病死率具有意義。