溶出試驗(yàn)的作用原來如此強(qiáng)大

　　溶出試驗(yàn)在仿制藥工業(yè)中已成為一項(xiàng)非常重要的工具。溶出試驗(yàn)廣泛應(yīng)用于處方開發(fā)、生產(chǎn)過程監(jiān)控和質(zhì)量控制中。溶出試驗(yàn)也用于預(yù)測(cè)某些產(chǎn)品的體內(nèi)性能。溶出試驗(yàn)已成功用于口服固體制劑仿制藥的開發(fā)和審批。溶出試驗(yàn)已經(jīng)延伸到其他固體仿制制劑，稱為體外釋放試驗(yàn)或簡(jiǎn)稱為藥物釋放試驗(yàn)[1,2]。最后溶出試驗(yàn)在確定是否需要進(jìn)行與SUPAC相關(guān)的BE研究方面起著重要作用[3,4]。

　　本文目的是總結(jié)在美國(guó)如何通過溶出試驗(yàn)開展審批以獲得安全有效的仿制藥。本文還提出了當(dāng)前FDA通過使用溶出及其他體外藥物釋放試驗(yàn)以持續(xù)生產(chǎn)出高質(zhì)量的仿制藥和減少制藥企業(yè)監(jiān)管負(fù)擔(dān)方面的考慮。

　　溶出試驗(yàn)在仿制藥審批方面的作用

　　體外溶出試驗(yàn)在一個(gè)仿制藥的生命周期中起著關(guān)鍵作用。在美國(guó)仿制藥上市申請(qǐng)中開發(fā)一個(gè)溶出試驗(yàn)方法時(shí)，研究者應(yīng)該考慮其官方方法和美國(guó)藥典（USP）標(biāo)準(zhǔn)。USP中介紹了7種不同的溶出裝置，可以在藥物特性的研究基礎(chǔ)上開發(fā)適當(dāng)?shù)娜艹龇椒╗5,6]。溶出方法應(yīng)有足夠的耐用性和可重現(xiàn)性，能夠在實(shí)驗(yàn)室間進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移，并能夠充分區(qū)分出影響產(chǎn)品體內(nèi)性能的任何變化[7]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）藥品審評(píng)中心（CDER）的生物等效性部門（DBE）要求進(jìn)行溶出相似性評(píng)價(jià)，每種受試產(chǎn)品和參比制劑要至少測(cè)定12個(gè)劑量單位。應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)娜訒r(shí)間點(diǎn)測(cè)定溶出曲線。建議取3~4個(gè)或更多時(shí)間點(diǎn)（零點(diǎn)除外）來表征快速溶出的藥物[8]。對(duì)于緩釋制劑（ER），建議取更多的時(shí)間點(diǎn)，以充分表征出完整的溶出譜。

　　關(guān)于仿制口服固體制劑溶出試驗(yàn)的建議

　　一個(gè)新的仿制藥BE審評(píng)中首先是評(píng)估該產(chǎn)品的溶出方法是否恰當(dāng)。如圖1所示，DBE建議對(duì)于仿制藥，如果有USP方法可用，那么就使用該方法進(jìn)行溶出試驗(yàn)；如果沒有USP方法，那么溶出試驗(yàn)應(yīng)使用FDA推薦方法，F(xiàn)DA推薦溶出方法列表見網(wǎng)址（http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/）。如果FDA推薦方法不適用于自己的產(chǎn)品，那么申請(qǐng)人可以開發(fā)他們自己的溶出方法。值得注意的是，即使使用USP方法，DBE要求ANDA申請(qǐng)人要提交有所有的溶出試驗(yàn)數(shù)據(jù)。因此，申請(qǐng)人不論使用USP方法、FDA推薦方法、還是自建方法都應(yīng)對(duì)每種受試產(chǎn)品和參比制劑分別至少測(cè)定12個(gè)劑量單位來進(jìn)行溶出試驗(yàn)比較。當(dāng)申請(qǐng)人開發(fā)了自己的方法時(shí)，應(yīng)將使用自己方法得到的數(shù)據(jù)和使用FDA推薦方法得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

　　在沒有USP方法或FDA推薦方法的情況下，應(yīng)開發(fā)恰當(dāng)?shù)男碌娜艹龇椒?，方法開發(fā)報(bào)告應(yīng)在ANDA中提交，使DBE能夠評(píng)估這種新方法的可行性。這個(gè)新的溶出方法開發(fā)報(bào)告應(yīng)包括原料藥的pH-溶解度曲線、不同轉(zhuǎn)速、不同介質(zhì)的溶出曲線。溶出曲線至少使用3種溶出介質(zhì)，例如pH1.2、pH4.5和pH6.8緩沖液，水也可作為溶出介質(zhì)進(jìn)行方法的優(yōu)化。由于難溶性藥物很難實(shí)現(xiàn)漏槽條件，因此，在溶出介質(zhì)中可以加入適當(dāng)濃度的表面活性劑[9]。

　　對(duì)于速釋（IR）仿制藥，溶出試驗(yàn)使用一個(gè)方法已經(jīng)足夠。對(duì)于ER產(chǎn)品而言，如果有USP方法，溶出試驗(yàn)建議基于產(chǎn)品處方和擬上市規(guī)格的數(shù)量。如圖2所示，如果USP方法有足夠的區(qū)分力，并且產(chǎn)品僅以一個(gè)規(guī)格上市，那么使用USP方法得出溶出數(shù)據(jù)應(yīng)該是足夠的[9]。對(duì)于多種規(guī)格的緩釋膠囊，溶出試驗(yàn)建議基于處方設(shè)計(jì)。如果多種規(guī)格的緩釋膠囊是由“共同混合物”制成的，那么使用USP方法得到的溶出數(shù)據(jù)應(yīng)該是足夠的，當(dāng)然前提是USP方法有足夠區(qū)分力。對(duì)于不是由“共同混合物”制成的多種規(guī)格的緩釋片、緩釋膠囊，除了推薦使用USP方法外，還應(yīng)對(duì)所有規(guī)格采用其他多介質(zhì)溶出試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，目的是為了向FDA提供足夠的信息來確定產(chǎn)品的最佳和最有區(qū)分力的溶出方法。其他溶出試驗(yàn)應(yīng)使用至少3種溶出介質(zhì)，例如pH1.2、4.5和6.8緩沖液[8,9]，水也可以作為一種溶出介質(zhì)進(jìn)行方法優(yōu)化[8,9]。如果申請(qǐng)人采用了一種非USP方法的溶出方法，則應(yīng)提交采用USP方法和新建方法測(cè)定的受試（仿制藥）產(chǎn)品和參比制劑所有規(guī)格每個(gè)規(guī)格12單位劑量的溶出相似性評(píng)價(jià)。

　　如果ER制劑沒有USP方法，但有FDA推薦方法，那么建議使用FDA推薦方法進(jìn)行溶出試驗(yàn)。是否進(jìn)行其他的溶出試驗(yàn)取決于產(chǎn)品處方。對(duì)于多種規(guī)格的緩釋片和緩釋膠囊，如果各個(gè)規(guī)格不是由“共同混合物”制成的，推薦對(duì)所有規(guī)格采進(jìn)行其他溶出試驗(yàn)。如果多種規(guī)格的緩釋膠囊是由“共同混合物”制成的，那么除了使用FDA推薦方法外，還應(yīng)對(duì)最大規(guī)格采用其他多種介質(zhì)進(jìn)行溶出試驗(yàn)。其他溶出介質(zhì)應(yīng)使用至少3種，例如pH1.2、4.5和6.8緩沖液，水也可用于方法優(yōu)化[9]。如果申請(qǐng)人采用了一種非USP溶出方法，應(yīng)提交采用USP方法和新建方法測(cè)定的仿制藥和參比制劑所有規(guī)格每個(gè)規(guī)格12單位劑量的溶出數(shù)據(jù)。

　　對(duì)于遲釋（DR）固體口服制劑，溶出試驗(yàn)應(yīng)表明：（a）該產(chǎn)品在胃的酸性條件（例如pH1.2）下是穩(wěn)定的；（b）在腸道pH條件下釋放。如果存在USP方法，溶出應(yīng)該使用這個(gè)方法。如果沒有USP方法，DBE要求DR的所有規(guī)格的溶出試驗(yàn)應(yīng)在酸性條件（pH1.2）下進(jìn)行2h，然后在中性介質(zhì)（如pH6.8）中進(jìn)行。通常，DR在溶出試驗(yàn)中應(yīng)體現(xiàn)出耐酸性。目前，DBE不要求DR進(jìn)行其他多介質(zhì)的溶出試驗(yàn)來表征兩階段的釋放[10]。

　　如上所述，對(duì)于一些ER和DR產(chǎn)品，USP方法和/或FDA推薦方法是可獲得的，但不一定適合這個(gè)仿制產(chǎn)品。在這種情況下，DBE鼓勵(lì)申請(qǐng)人開發(fā)最合適的、最有足夠區(qū)分力的溶出方法來區(qū)分可能影響產(chǎn)品體內(nèi)性能的任何變化。在這種情況下，DBE要求提交溶出方法開發(fā)報(bào)告。此外，建議提交報(bào)告中包括USP和/或FDA推薦方法以及申請(qǐng)人自建方法進(jìn)行的受試制劑和參比制劑的溶出相似性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)。通過這種方法，新建方法的合理性能夠被充分評(píng)估。

　　溶出試驗(yàn)和仿制藥基于BCS的BE豁免

　　近年來，由于知識(shí)的進(jìn)步和對(duì)溶出科學(xué)與機(jī)理的了解，對(duì)溶出的監(jiān)管看法已經(jīng)改變。FDA關(guān)于生物藥劑學(xué)分類（BCS）指導(dǎo)原則中強(qiáng)調(diào)了對(duì)于高溶解性、高滲透性的IR制劑是怎樣利用溶出試驗(yàn)進(jìn)行BE豁免的[11]。

　　BCS是一個(gè)根據(jù)藥物溶解性和滲透性來將其進(jìn)行分類的體系，對(duì)某些產(chǎn)品的BE豁免提供了科學(xué)合理的解釋[11,12]。BCS分類在與藥物溶出結(jié)合時(shí)會(huì)綜合考慮三個(gè)主要因素：溶出、溶解度和腸道滲透性。這三個(gè)因素決定了IR藥物吸收的速度和程度。

　　根據(jù)BCS分類指導(dǎo)原則，BCS1類（高溶解性、高滲透性）產(chǎn)品如果主藥快速溶出則可獲豁免BE。一個(gè)IR如果使用USP裝置1100rpm（或裝置250rpm）在900ml或更少介質(zhì)（a:0.1NHCl或USP無酶人工胃液；b:pH4.5緩沖液；c:pH6.8緩沖液或USP無酶人工腸液），在30min內(nèi)有不低于85%的溶出量，即被認(rèn)為快速溶出[11]。

　　對(duì)于一個(gè)含有高溶解性、高滲透性藥物的快速溶出的IR仿制藥，如果滿足以下條件，申請(qǐng)人可以申請(qǐng)基于BCS分類的BE豁免：

　?。?）參比制劑快速溶出；

　　（2）受試制劑和參比制劑在指導(dǎo)原則規(guī)定的所有測(cè)試條件下的溶出譜相似。

　　ANDA申請(qǐng)人可以參考FDA個(gè)體生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則中一些潛在的可能獲得BE豁免的BCS1類藥物。

　　溶出試驗(yàn)和仿制藥獲批前的其它BE豁免

　　只要滿足一定條件，溶出相似性試驗(yàn)可以用于IR不同規(guī)格的BE豁免[8,9]。如果仿制藥的一個(gè)規(guī)格（通常是最大規(guī)格）與參比制劑BE等效，根據(jù)FDA口服制劑生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，如果藥物劑型相同，但規(guī)格不同；不同規(guī)格產(chǎn)品其活性成分和非活性成分與體內(nèi)BE等效的規(guī)格成比例相似，那么其他規(guī)格的BE試驗(yàn)可以基于溶出試驗(yàn)進(jìn)行豁免[9]。

　　對(duì)于IR仿制藥，如果建立了一個(gè)恰當(dāng)?shù)娜艹龇椒?，溶出結(jié)果表明產(chǎn)品的溶出特征不依賴于規(guī)格，即多種規(guī)格具有相似的溶出，通常一種介質(zhì)中的溶出曲線即可支持體內(nèi)豁免。如果沒有建立一個(gè)恰當(dāng)?shù)娜艹龇椒?，?yīng)提供3種介質(zhì)（例如pH1.2、4.5和6.8）的溶出數(shù)據(jù)[8,9]。

　　溶出也可以用來支持多規(guī)格MR的BE豁免。這時(shí)，DBE基于溶出特性、規(guī)格成比例相似，可能決定可不進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)規(guī)格的體內(nèi)研究，只需進(jìn)行一個(gè)體內(nèi)研究（通常為最大規(guī)格）。MR制劑中ER膠囊、ER片、DR膠囊、DR片的溶出測(cè)試范圍是不同的。

　　對(duì)于ER微丸膠囊來說，體內(nèi)BE推薦做一個(gè)規(guī)格，通常是最大規(guī)格。如果一個(gè)規(guī)格體內(nèi)BE等效，其它規(guī)格僅僅是含有活性成分的微丸數(shù)量不同，同時(shí)每個(gè)規(guī)格的溶出曲線在推薦的溶出方法下相似，那么其它規(guī)格可以認(rèn)為與對(duì)應(yīng)規(guī)格的參比制劑生物等效[9]。對(duì)于ER片劑來說，體內(nèi)BE試驗(yàn)僅推薦做一個(gè)規(guī)格，通常是最大規(guī)格。若以下條件全部滿足，則可以認(rèn)為調(diào)釋制劑的其他規(guī)格與相應(yīng)規(guī)格的參比制劑具有生物等效性。（1）低規(guī)格均為同一劑型；（2）活性和非活性組分比例相似；（3）所有規(guī)格制劑的釋藥原理相同；（4）各規(guī)格體外溶出試驗(yàn)結(jié)果一致。建議至少在3種溶出介質(zhì)（例如pH1.2、4.5和6.8）中其他規(guī)格的溶出曲線與生物等效性試驗(yàn)中受試制劑溶出曲線相似[9]。為了獲得一個(gè)多規(guī)格DR的BE豁免，需要表明其可以兩階段釋放，DBE用類似評(píng)估速釋制劑溶出數(shù)據(jù)的方法來審評(píng)，通常推薦采用標(biāo)準(zhǔn)的溶出方法進(jìn)行溶出試驗(yàn)而且一般不要求進(jìn)行多溶出介質(zhì)的試驗(yàn)。對(duì)于含有DR和ER組分的MR產(chǎn)品，DBE可能要求補(bǔ)充除了用于體內(nèi)BE試驗(yàn)規(guī)格的其它規(guī)格的溶出試驗(yàn)，該要求的范圍取決于該產(chǎn)品是膠囊還是片劑。

　　溶出試驗(yàn)在仿制藥批準(zhǔn)后變更中的作用

　　FDA的SUPAC指導(dǎo)原則為廠家提供了更加便捷的通道去對(duì)多種類型的藥物制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)變更進(jìn)行試驗(yàn)并報(bào)告。生產(chǎn)工藝變更前（生物批次）和變更后的溶出相似性比較對(duì)于SUPAC批準(zhǔn)變更十分重要。SUPAC指導(dǎo)原則以“級(jí)別”的形式定義了這些批準(zhǔn)后變更的各種類別[3,4]。

　　除化學(xué)和生產(chǎn)的相關(guān)文件外，需要溶出相似性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)以支持變更的獲批。根據(jù)SUPAC指導(dǎo)原則，如果產(chǎn)品是IR固體口服劑型，則對(duì)于任何1級(jí)或2級(jí)變更，溶出試驗(yàn)（無需BE研究）可能就足以支持獲批后變更的批準(zhǔn)。對(duì)于“地點(diǎn)變化”的3級(jí)變更，溶出試驗(yàn)（無需BE研究）可能就足以支持獲批后變更批準(zhǔn)。對(duì)于其他所有的3級(jí)變更，為了獲批，批準(zhǔn)后變更需要進(jìn)行溶出試驗(yàn)和體內(nèi)BE研究。然而，如果一個(gè)可接受的并經(jīng)過驗(yàn)證的體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC）已建立，那么BE研究可能被豁免[3]。

　　對(duì)于已獲批的MR制劑的所有1級(jí)變更，應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)溶出方法對(duì)變更前后的產(chǎn)品進(jìn)行溶出相似性試驗(yàn)[4]。為了支持大多數(shù)2級(jí)變更，除必須在藥典溶出介質(zhì)中比較變更前和變更后的產(chǎn)品外，還應(yīng)在至少3種其他介質(zhì)中比較多點(diǎn)溶出曲線（例如水，0.1NHCl和USP緩沖介質(zhì)pH為4.5和6.8）的相似性。建議通過使用f2相似性因子法來統(tǒng)計(jì)比較變更前后產(chǎn)品的溶出曲線，以確定變更前后產(chǎn)品的溶出曲線差異不顯著[8]。如果監(jiān)管機(jī)構(gòu)確定上述溶出試驗(yàn)的相似性是可接受的，那么不必對(duì)獲批后制劑進(jìn)行體內(nèi)BE研究。

　　對(duì)于MR制劑的所有3級(jí)變更以及部分2級(jí)變更，有必要進(jìn)行體內(nèi)研究（新產(chǎn)品與參比制劑）以證明變更后產(chǎn)品與相應(yīng)的參比制劑是生物等效的。然而，該產(chǎn)品已確立的IVIVC可顯著降低MR產(chǎn)品的2級(jí)和3級(jí)變更獲批準(zhǔn)的監(jiān)管和經(jīng)濟(jì)壓力。如果已經(jīng)有建立的IVIVC，則僅使用標(biāo)準(zhǔn)溶出方法進(jìn)行變更前后產(chǎn)品的溶出曲線相似性比較就足以支持變更的獲批[3,4]。因此，在產(chǎn)品開發(fā)階段建立IVIVC可以大大減少任何SUPAC類型變更所需的BE研究數(shù)量，從而為申請(qǐng)人節(jié)省資源并減少監(jiān)管負(fù)擔(dān)。

　　溶出試驗(yàn)和酒精導(dǎo)致的口服調(diào)試制劑的劑量?jī)A瀉

　　MR制劑旨在將藥物緩慢釋放進(jìn)入體循環(huán)，具有血藥濃度波動(dòng)小的優(yōu)點(diǎn)。如果MR制劑與酒精一起服用，體內(nèi)釋放機(jī)制可能改變，導(dǎo)致劑量?jī)A瀉。某些藥物的劑量?jī)A瀉可能會(huì)導(dǎo)致一些患者出現(xiàn)嚴(yán)重或甚至致命的不良事件。

　　FDA認(rèn)為酒精導(dǎo)致的劑量?jī)A瀉可以對(duì)一些MR制劑形成嚴(yán)重的安全隱患。鑒于當(dāng)局對(duì)這一安全問題的關(guān)注，DBE實(shí)施一項(xiàng)政策，要求在ANDA審評(píng)中某些調(diào)釋制劑產(chǎn)品，例如所有阿片類MR制劑，提供酒精導(dǎo)致的體外劑量?jī)A瀉試驗(yàn)資料[14]。如果參比制劑NDA的批準(zhǔn)信息中要求提供酒精導(dǎo)致的體外劑量?jī)A瀉試驗(yàn)結(jié)果，那么DBE要求ANDA申請(qǐng)人進(jìn)行酒精導(dǎo)致的體外劑量?jī)A瀉試驗(yàn)。DBE要求需進(jìn)行酒精導(dǎo)致的體外劑量?jī)A瀉試驗(yàn)的MR制劑收載于FDA的《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》中。

　　酒精導(dǎo)致的體外劑量?jī)A瀉試驗(yàn)?zāi)康脑谟谠u(píng)估在酒精的存在下，仿制MR制劑與參比制劑比較不存在劑量?jī)A瀉，或者即使存在，也不應(yīng)該有顯著差異。由于病人可能會(huì)從參比制劑轉(zhuǎn)向?yàn)橄鄳?yīng)已獲批的仿制藥，因此重要的是需要確保酒精在仿制制劑和參比制劑中的影響是相同的。

　　簡(jiǎn)而言之，體外酒精劑量?jī)A瀉試驗(yàn)是比較仿制（或受試）產(chǎn)品和參比制劑在不同乙醇濃度下的溶出行為[13~17]。該試驗(yàn)采用向0.1NHCl介質(zhì)中加入不同量的乙醇（v/v）作為溶出介質(zhì)，具體比例如下：

　　0%乙醇（不加乙醇）

　　5%乙醇

　　20%乙醇

　　40%乙醇

　　鑒于大部分乙醇被胃黏膜吸收，因此選用0.1NHCl作為基礎(chǔ)介質(zhì)來模擬胃環(huán)境。不同比例的乙醇被用來模擬啤酒（5%乙醇）、混合酒（20%乙醇）和白酒（40%乙醇）。無論MR制劑是片劑還是膠囊，受試制劑和參比制劑的各個(gè)規(guī)格均應(yīng)進(jìn)行體外的酒精劑量?jī)A瀉試驗(yàn)。12個(gè)受試制劑和12個(gè)參比制劑應(yīng)分別在900ml的每種溶出介質(zhì)中進(jìn)行溶出曲線測(cè)定，每15分鐘取樣一次，直到2小時(shí)。應(yīng)計(jì)算介質(zhì)中主藥相當(dāng)于標(biāo)示量的溶出量，用百分溶出量的形式表示。

　　DBE對(duì)申請(qǐng)人ANDA中所提交的體外溶出數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，以考察在存在酒精的情況下，藥物釋放機(jī)制的變化，同時(shí)決定兩個(gè)產(chǎn)品是否生物等效[16,17]。

　　溶出試驗(yàn)與仿制藥DESI獲批

　　在1938年至1962年間，F(xiàn)DA僅在安全性的基礎(chǔ)上審批藥品。1962年，食品藥品和化妝品法案的Kefauver和Harris修正案要求獲批藥品不僅應(yīng)安全，而且也應(yīng)該有效。該法案對(duì)1938年至1962年所批準(zhǔn)的所有藥品的有效性進(jìn)行回顧性研究，F(xiàn)DA要求國(guó)家科學(xué)院/國(guó)家研究理事會(huì)（NAS/NRC）負(fù)責(zé)對(duì)1938年至1962年所批準(zhǔn)的藥物啟動(dòng)藥品有效性評(píng)估。NAS/NRC報(bào)告中將這些獲批的制劑區(qū)分為“有效”或“不夠有效”，F(xiàn)DA對(duì)這一結(jié)論進(jìn)行再審評(píng)后將其結(jié)論發(fā)表在聯(lián)邦公報(bào)中的DESI（《藥效研究實(shí)施方案》）中[18~20]。對(duì)于已在DESI-有效名單上的藥品的新的仿制藥來講，溶出數(shù)據(jù)在審批過程中是十分重要的。沒有BE問題的DESI-有效的仿制藥，可以在橙皮書[21]中有一個(gè)治療等效AA編碼，并可以申請(qǐng)BE試驗(yàn)豁免。為了支持DESI的BE豁免請(qǐng)求，DBE要求ANDA申請(qǐng)人應(yīng)提交制劑處方數(shù)據(jù)和溶出數(shù)據(jù)。如果有USP溶出方法，那么采用USP溶出方法的溶出數(shù)據(jù)可能已足夠；如果沒有USP溶出方法，但具有FDA推薦方法時(shí)，一般采用FDA推薦方法的溶出數(shù)據(jù)可能已足夠。如果受試制劑和參比制劑的溶出曲線相似，那么就可以獲得基于DESI的BE豁免。目前，DBE收到了越來越多的基于DESI的BE豁免申請(qǐng)，說明在仿制藥安全有效性的獲批過程中溶出研究的重要作用。

　　其它口服制劑的溶出試驗(yàn)

　　混懸劑可被認(rèn)為與固體制劑崩解后的形態(tài)類似。許多難溶藥物的混懸劑的生物利用度已被報(bào)道為溶出速率限制型[22]。對(duì)于口服混懸劑的溶出實(shí)驗(yàn)，DBE一般推薦使用USP儀器2（槳法）25轉(zhuǎn)或50轉(zhuǎn)進(jìn)行試驗(yàn)。混懸劑的一個(gè)劑量單位是標(biāo)簽上的標(biāo)示量，體外溶出試驗(yàn)應(yīng)使用總數(shù)為12個(gè)劑量單位的受試產(chǎn)品和參比制劑。

　　液體膠囊可由親水性或親脂性藥物組成[1,23]。對(duì)于含親脂性藥物的液體膠囊，DBE要求申請(qǐng)人開發(fā)一種“定量破囊”的體外溶出試驗(yàn)，該試驗(yàn)要求在膠囊殼破囊后，藥物能在介質(zhì)釋放和測(cè)量。DBE認(rèn)為這種方法可以通過定量測(cè)定介質(zhì)中分散的API來準(zhǔn)確評(píng)估膠囊殼破囊的速率。DBE認(rèn)為對(duì)親脂性藥物含油膠囊開發(fā)一種“定量破囊”的藥物釋放試驗(yàn)是一個(gè)挑戰(zhàn)。因此，DBE鼓勵(lì)企業(yè)使用USP規(guī)定裝置開發(fā)適當(dāng)方法。通常，可以在這些制劑的水性介質(zhì)中加入適當(dāng)濃度的表面活性劑。和其它溶出試驗(yàn)一樣，不鼓勵(lì)在溶出介質(zhì)中使用有機(jī)溶劑。但是，和其他劑型一樣，DBE對(duì)于申請(qǐng)人提供的適合他們藥品的具有強(qiáng)有力科學(xué)證據(jù)的任何適宜可靠的新的體外溶出方法都抱以開明的態(tài)度。

　　咀嚼膠有時(shí)也被作為一種給藥劑型。藥物從咀嚼膠中釋放的過程是復(fù)雜的，因?yàn)槠洳粌H和藥物的溶解度有關(guān)，也和制劑受到的剪切力有關(guān)[23]。USP目前未制定咀嚼膠的藥物溶出試驗(yàn)，但是歐洲藥典對(duì)這種劑型的藥物釋放試驗(yàn)規(guī)定了方法[24]。對(duì)于一個(gè)咀嚼膠仿制藥，F(xiàn)DA要求其做溶出試驗(yàn)。當(dāng)溶出試驗(yàn)可接受且其它要求也滿足規(guī)定時(shí)，一些規(guī)格可以獲得BE豁免。對(duì)于咀嚼膠，DBE目前認(rèn)可使用歐洲藥典的儀器方法或其它DBE認(rèn)為合適的儀器方法開展體外溶出試驗(yàn)方法。

　　非口服制劑的溶出試驗(yàn)

　　與口服制劑一樣，API從非口服制劑中的釋放也是一個(gè)關(guān)鍵特性。因此，DBE對(duì)非口服制劑仿制藥提交的BE資料審評(píng)時(shí)也包括對(duì)藥物釋放試驗(yàn)的審評(píng)。對(duì)于非口服制劑，該試驗(yàn)被稱為“藥物釋放”，而不是“溶出”試驗(yàn)[1,2]。除了其他質(zhì)量檢查外，使用適當(dāng)?shù)尼尫旁囼?yàn)作為質(zhì)量控制工具對(duì)生產(chǎn)廠家持續(xù)不斷地生產(chǎn)出高質(zhì)量的非口服制劑有重要幫助。

　　對(duì)于眼用混懸液、脂質(zhì)體、直腸和陰道栓，如果沒有USP或FDA推薦方法，DBE鼓勵(lì)企業(yè)開發(fā)一個(gè)方法來評(píng)價(jià)體外釋放。對(duì)于非腸道制劑、植入劑、微粒和混懸液，如果沒有USP或FDA推薦方法，DBE要求企業(yè)使用USP裝置4（流通池法），或裝置2（槳法）或其他適當(dāng)?shù)姆椒▉黹_發(fā)一個(gè)藥物釋放試驗(yàn)，供DBE進(jìn)行相似性審評(píng)。

　　透皮給藥系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜劑型，其藥物釋放的速率和程度受各種變量影響。因此，除其他質(zhì)量控制試驗(yàn)外，透皮給藥產(chǎn)品的質(zhì)量和重現(xiàn)性應(yīng)采用體外釋放試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)[1]。目前，USP收載了3種體外釋放測(cè)試方法（USP裝置5、6和7）[6,22]。DBE鼓勵(lì)申請(qǐng)人使用這些USP裝置開發(fā)合適的體外釋放試驗(yàn)作為適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量控制方法。

　　半固體劑型，包括乳膏、凝膠、乳液和軟膏，通常用于局部給藥[25]。當(dāng)前DBE不要求這類劑型的仿制藥在ANDA申請(qǐng)中提供體外釋放試驗(yàn)作為BE的支持?jǐn)?shù)據(jù)。DBE對(duì)半固體制劑仿制藥審批不要求進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)，體外釋放試驗(yàn)也不作為日常批間質(zhì)控測(cè)試。同樣，DBE也不考慮將體外釋放試驗(yàn)作為半固體制劑仿制藥BE豁免的替代試驗(yàn)，因此，體外釋放試驗(yàn)不能用來支持這類產(chǎn)品的BE豁免。然而，半固體制劑的體外釋放試驗(yàn)可以用來支持某些仿制制劑獲批后的某類變更，例如體外釋放試驗(yàn)方法開發(fā)時(shí)可以使用擴(kuò)散池法例如Franz擴(kuò)散池，用于處方變更前后的特性對(duì)比。因此，采用擴(kuò)散池法例如Franz擴(kuò)散池開發(fā)的經(jīng)過驗(yàn)證的體外釋放方法，可以作為半固體制劑仿制藥擴(kuò)大規(guī)模和上市后變更的支持[25]。

　　仿制藥體外溶出試驗(yàn)今后的作用

　　體外溶出試驗(yàn)在FDA不犧牲藥品質(zhì)量的前提下減少監(jiān)管負(fù)擔(dān)和不必要的人體研究的努力中起著重要作用。多年以來，仿制藥工業(yè)中已經(jīng)使用溶出試驗(yàn)作為保證仿制藥特性一致和高質(zhì)量的質(zhì)控工具。

　　在某些情況下，溶出試驗(yàn)在處方開發(fā)和確定BE研究的需要方面是有用的[26]。因?yàn)轶w外溶出試驗(yàn)是固體仿制藥BE豁免的一個(gè)工具，因此，體外溶出方法應(yīng)盡可能多的反映出仿制藥的體內(nèi)特性。今后，對(duì)于吸收受溶出速率限制的制劑，使用生物相關(guān)介質(zhì)進(jìn)行溶出方法開發(fā)可能是有用的，而且這有助于建立IVIVC或仿制MR制劑的體內(nèi)/體外相關(guān)性。在人體生理學(xué)的基礎(chǔ)上建立溶出方法對(duì)合理的仿制藥開發(fā)具有重要作用。

　　對(duì)固體口服制劑仿制藥的審批，建議申請(qǐng)人開發(fā)出有意義的體外溶出方法。恰當(dāng)使用溶出試驗(yàn)作為質(zhì)量控制工具，能夠保證固體口服仿制藥的高質(zhì)量和可重復(fù)性[26]。由于API從藥物制劑中釋放是關(guān)鍵的特性，因此監(jiān)管部門已經(jīng)把藥物釋放的原理擴(kuò)展到其他劑型仿制藥中。相信，除其他質(zhì)量檢查外，使用適當(dāng)?shù)乃幬镝尫艤y(cè)試作為質(zhì)量控制工具，能夠有助于高質(zhì)量非口服仿制藥的一致性生產(chǎn)。溶出和釋放試驗(yàn)會(huì)在今后的仿制藥監(jiān)管中發(fā)揮更廣泛的作用。