介紹

　　口服給藥方便、易吸收，是最常見和優(yōu)先選擇的給藥途徑?？诜腆w劑型（如片劑、膠囊）后，在吸收前藥物先在胃腸液中溶出。對于難溶性藥物，生物利用度受溶出度限制，難溶性藥物劑型開發(fā)時遇到許多困難。

　　藥物的療效取決于API的溶解度。溶解度有定性溶解度和定量溶解度。定量溶解度定義為在特定溫度下飽和溶液中溶質(zhì)的濃度。定性溶解度定義為兩種物質(zhì)相互作用生成的均勻的分子分散體系。

　　藥物從固體劑型中吸收通常有兩種方式：

　　藥物在體內(nèi)溶出生成溶液

　　溶解的藥物通過胃腸道粘膜轉(zhuǎn)運

　　生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)是根據(jù)藥物的溶解度和滲透性高低進行分類。許多難溶性藥物分為Ⅱ類和Ⅳ類。溶出度是口服藥物吸收的限速步驟，因此提高藥物溶出度以實現(xiàn)療效最大化。在研究增溶技術(shù)之前，應(yīng)該了解溶出過程。在溶出過程中，API進入溶液，藥物溶解度與溶出速度成正比。根據(jù)Noyes-Whitney方程可知溶解度是確定藥物吸收、溶解速率和生物利用度的重要因素。通常改變顆粒大小、溶解度、潤濕性、絡(luò)合形式、多晶型等影響溶出速度的因素提高難溶性藥物的溶解性。

　　藥物的水溶性是評估口服難溶性藥物生物利用度的關(guān)鍵因素。在不改變分子結(jié)構(gòu)的前提下，通過提高藥物的水溶性的技術(shù)來改變親脂性藥物（難溶性藥物）的溶出曲線。采用減小粒徑、固體分散體、改變晶型、脂質(zhì)制劑、改變pH、與表面活性劑相關(guān)的劑型改變?nèi)艹銮€。通常使用水溶性賦形劑（如碳水化合物、表面活性劑）、超級崩解劑和聚合物（如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙甲基纖維素、甘露醇）等提高難溶性藥物的溶解性。

　　增大溶解度的重要性

　　溶解度是實現(xiàn)在體循環(huán)中藥物發(fā)揮藥理作用的優(yōu)選濃度的重要因素之一。

　　水溶性差的藥物通常采取高劑量方案來影響口服給藥后的血藥濃度。

　　水溶性差是新化合物以及仿制藥研究、開發(fā)過程中遇到的主要問題。

　　對于口服藥物，溶解度是藥物達到體內(nèi)發(fā)揮藥理作用濃度的限制因素。

　　水是液體制劑的極佳溶劑。大多數(shù)藥物（如弱酸性或弱堿性）藥物水溶性差。

　　水溶性差且吸收緩慢的藥物能導(dǎo)致胃腸道粘膜毒性、生物利用度的變異性。

　　增大溶解度的技術(shù)

　　1表面活性劑：

　　使用表面活性劑增加藥物溶解度。表面活性劑提高藥物的潤濕性，從而增加溶出介質(zhì)在藥物固體顆粒中滲透性。使用一系列助溶劑和表面活性劑對難溶性藥物進行研究，發(fā)現(xiàn)離子型表面活性劑的增溶效果優(yōu)于其他表面活性劑。

　　在大多數(shù)情況下，陰離子型表面活性劑（eg：十二烷基硫酸鈉）的增溶效果優(yōu)于陽離子型表面活性劑(eg：十六烷基甲基溴化銨)。

　　2混合物：

　　將不同比例的藥物與合適的聚合物混合研磨1h，將混合物過80目篩篩分，并在有熔融NaCl的干燥器中儲存。

　　3捏合法：

　　將不同比例的藥物與合適的聚合物混合，加入少量溶劑研磨制備漿料。然后將藥物緩慢加至漿料中，邊加邊攪拌。將制備的漿液在25℃下自然干燥24h。過80目篩篩分，將其放置在有熔融NaCl的干燥器中儲存。

　　4共沉淀法：

　　將藥物與合適的聚合物以不同摩爾比混合，在室溫條件下溶解于溶劑和蒸餾水中，室溫攪拌混合物1h，并蒸發(fā)溶劑。將獲得的結(jié)晶性粉末沉淀物通過80目篩粉碎過篩，并儲存在干燥器中。

　　5潛溶劑：

　　有機溶劑與水混合性溶劑用于增強水不溶性藥物的水溶性。水和可溶于水的溶劑形成潛溶劑的溶液。PEG300、乙醇、丙二醇是用于制備潛溶劑的一些溶劑。

　　例如：使用含5~40%聚乙二醇6000的二元固體體系增大美洛昔康的溶解度和溶出度。潛溶劑增強難溶性化合物的溶解度是水中溶解度的幾千倍。許多不同處方中應(yīng)用了潛溶劑，且利用度較高。由于潛溶使用表面活性劑具有刺激性，因此潛溶主要用于胃腸外給藥。許多潛溶劑毒性低，潛溶劑對非極性藥物增溶能力強，用于胃腸外給藥的低毒潛溶劑有甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇。

　　6固體分散體：

　　為了增大藥物在劑型中的吸收、溶出、治療效果，廣泛使用固體分散體技術(shù)。固體分散體是將一種或多種活性（疏水性）藥物分布在固體狀態(tài)下無活性載體或基質(zhì)（親水性）中的分散系統(tǒng)。固體分散體含有至少兩種不同組分（通常為疏水性藥物和親水性基質(zhì)）組成的固體形式，基質(zhì)可以是無定形態(tài)或結(jié)晶型，藥物以無定形態(tài)顆?；蚪Y(jié)晶型顆粒被隔離存在。常用固體分散體溶劑包括甲醇、水、乙醇、DMSO、氯仿、醋酸。

　　常用的固體分散體親水性載體如：

　　第一代載體：結(jié)晶載體：有機酸、尿素、糖。

　　第二代載體：全合成聚合物：包括PEG、PVP、聚甲基丙烯酸酯；天然聚合物：主要是纖維素衍生物，例如HPMC、HPC或纖維素衍生物（環(huán)糊精）。

　　第三代載體：表面活性自乳化載體：吐溫80、泊洛沙姆408、月桂酸聚乙二醇甘油酯44/14。

　　固體分散體可以通過下面的方法制備：

　　融合法（熔融法）：由Sekiguchi和Obi提出，包括制備藥物和水溶性載體的物理混合物，加熱使混合物熔融，然后將溶融的混合物在冰浴中攪拌使快速固化，最終將固體粉碎過篩。當(dāng)藥物或載體中的幾種物質(zhì)在高溫熔融狀態(tài)下分解或揮發(fā)時，可以將混合物置于密封容器中加熱或在真空條件下亦或惰性氣體（如：氮氣）中熔融，防止載體或藥物氧化降解。

　　熔融擠出法：該法類似于熔融法，將藥物、聚合物混合物置于雙螺桿擠出機中擠出，該法將藥物包埋在聚合物中，形成復(fù)合藥物產(chǎn)品。藥物與載體混合后熔融，然后將擠出物制成片劑、丸、顆粒、片劑等。

　　溶劑蒸發(fā)法：第一步將載體、藥物混合物溶于常見溶劑中；第二步去除溶劑形成固體分散體。將產(chǎn)品適當(dāng)粉碎過篩篩分。溶劑蒸發(fā)法能夠在高度水溶性載體（如聚乙烯吡咯烷酮）中生成極度親油性藥物的固溶體。采用溶劑蒸發(fā)法制備固體分散體要求藥物和載體均能夠溶于溶劑。

　　熔融溶劑法：將藥物溶解在適當(dāng)溶劑中，然后將溶液直接包進熔融的聚乙二醇中，蒸發(fā)溶劑直到留下透明無溶劑的膜。將膜干燥至恒重。某些特定溶劑或溶解的藥物可能不與熔融聚合物混溶，固體分散體使用溶劑影響藥物的多晶型。

　　超聲結(jié)晶：

　　超聲結(jié)晶技術(shù)用于增加疏水性藥物的溶解度和溶出度，采用反溶劑和液體溶劑對難溶藥物重結(jié)晶，通過超聲波降低藥物粒徑。超聲結(jié)晶特征頻率范圍20-100kHz誘導(dǎo)結(jié)晶。大多數(shù)在20kHz-5MHz范圍進行超聲結(jié)晶，并有望利用此技術(shù)找到具有高穩(wěn)定性多孔的無定形晶型。

　　8超臨界流體法：

　　超臨界流體法能夠?qū)⑺幬镂⒎刍羴單⒚准墑e。超臨界流體是溫度和壓力大于臨界壓力（Tp）和臨界溫度（Tc）的流體。在接近臨界溫度時，超臨界流體是可以高度壓縮的，允許適度的壓力變化，以改變其傳質(zhì)特性。

　　藥物溶解在超臨界流體中可以顯著降低重結(jié)晶的粒度。水和二氧化碳是最常用的超臨界流體。利用超臨界流體可以獲得粒徑在5-2000nm納米顆粒懸浮液。如：通過超臨界流體處理水蛭素，增大了其在HPMC溶液中的水溶性。

　　9助溶劑：

　　助溶劑指通過加入添加劑增加不溶性或微溶性藥物在水中的溶解度。助溶劑與藥物之間發(fā)生絡(luò)合、分子締合等相互作用增加難溶性藥物的溶解度。

　　助溶劑有苯甲酸鈉、尿素、乙酸鈉等。助溶劑可用于增加許多不同類別的藥物的溶解度，如抗病毒藥、解熱藥物、抗腫瘤藥物、抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥。應(yīng)用助溶劑增加核黃素、尼美舒利、硝苯地平、黃嘌呤衍生物（咖啡因、茶堿）的溶解度。

　　10減小粒徑：

　　藥物的溶解度通常與粒徑有關(guān)。粒徑變小，比表面積增大，較大的比表面積增加藥物與溶劑相互作用而增加溶解度。

　　有兩種方法減小粒徑：粉碎與噴霧干燥

　　常規(guī)減小粒徑的方法如粉碎、噴霧干燥，依靠機械應(yīng)力粉碎藥物，可重現(xiàn)并且能夠有效增大溶解度。然而研磨等所需要的機械力可產(chǎn)生大量物理應(yīng)力可能導(dǎo)致藥物降解。粉碎和噴霧干燥時可能產(chǎn)生熱量可引起熱敏藥物或穩(wěn)定性差的藥物降解。利用傳統(tǒng)方法可能不能將幾乎不溶的藥物的溶解度提高至所需要的水平。

　　11微粉化

　　微粉化通過增加藥物的表面積增大藥物溶出速度，不會增加平衡溶解度。通過轉(zhuǎn)子定子膠體磨、磨粉機等技術(shù)可以實現(xiàn)藥物微粉化。微粉化不改變藥物的飽和溶解度，因此微粉化不適用于高劑量的藥物。

　　12微乳：

　　微乳是熱力學(xué)穩(wěn)定的液體溶劑，微乳為內(nèi)相、外相、表面活性劑和輔助表面活性劑四種組分的體系。非離子表面活性劑如油酸聚乙二醇甘油酯和吐溫，具有較高的親水親油平衡值，用于制備油包水乳滴。

　　制備微乳使用水浴、攪拌棒、容量瓶和勻漿器等設(shè)備。微乳是熱力學(xué)穩(wěn)定的含油的半透明系統(tǒng)，親水性溶劑和親水性表面活性劑溶于難溶性藥物中。

　　13納米混懸劑：

　　納米混懸劑是由納米級別藥物顆粒組成的雙相穩(wěn)定系統(tǒng)，用于局部或口服給藥或肺部和腸胃外給藥。納米混懸液應(yīng)用于不溶于油相和水相的難溶性藥物。

　　在納米混懸液中，藥物粒徑小于1μm，粒度在200~600nm之間。高壓均質(zhì)化、介質(zhì)研磨（納米晶）、沉淀和高壓均質(zhì)技術(shù)連用及非水介質(zhì)中高壓均質(zhì)等技術(shù)可用于制備納米混懸液。

　　14沉淀技術(shù)：

　　將藥物溶于溶劑中，然后加入到非溶劑中沉淀析出晶體。通過沉淀技術(shù)制備萘普生、達那唑的納米混懸液，來提高溶出速度和口服生物利用度。

　　15介質(zhì)研磨（納米晶和納米系統(tǒng)）：

　　通過高剪切介質(zhì)研磨機，制備納米混懸液。將水、研磨介質(zhì)和藥物放進研磨室，在非常高的剪切速率下研磨（至少2-7天，室溫）。研磨介質(zhì)由氧化鋯或高度交聯(lián)的聚乙烯樹脂或玻璃組成。

　　16低溫技術(shù)：

　　低溫技術(shù)在非常低的溫度下制備具有高空隙率的納米結(jié)構(gòu)無定形藥物顆粒來提高藥物溶出速度。低溫技術(shù)通過注射裝置，噴嘴位于液面之上或液面之下，低溫液體（N2、O2、氫氟烷烴和有機溶劑），處理后通過噴霧冷凍干燥、真空冷凍干燥、大氣冷凍干燥、凍干等方法干燥得到干粉。

　　以上通過增加藥物溶解度以提到藥物生物利用度的方法，僅供學(xué)習(xí)和交流之用，如有翻譯不當(dāng)之處，敬請批評指正。