盤點頭頸鱗狀細胞癌藥物研究概況

　　頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)指發(fā)生于口腔、咽、喉、鼻腔、鼻竇、唾液腺、頸段氣管及食管的鱗狀細胞癌，頭頸部鱗狀細胞癌是頭頸部惡性腫瘤最為常見的一個類型，這類腫瘤的惡性程度高，預(yù)后不佳。據(jù)估計，在美國、歐洲五大市場以及日本，2017年估計將有129,800名SCCHN患者，2025年SCCHN的市場將增加到約28億美元。目前，西妥昔單抗(Erbitux；Eli Lilly)聯(lián)用鉑和5-氟尿嘧啶(5-FU)用于一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SCCHN。2016年在FDA加速審批政策下Pembrolizumab (Keytruda；Merck＆Co.)和Nivolumab (Opdivo；Bristol-Myers Squibb)分別獲得批準用于SCCHN的治療。今年3月份在Keytruda獲得了首個血癌適應(yīng)癥同時又提交了治療advanced microsatellite instability-high (MSI-H)腫瘤的補充生物制劑許可申請(sBLA)。得益于PD-1/PD-L1抑制劑在癌癥治療領(lǐng)域的突破，有信心相信其也會改變SCCHN治療狀態(tài)。 除了單獨使用，聯(lián)合療法也在發(fā)揮著多方面連通治療作用，Nivolumab正在評估聯(lián)合CTLA4抑制劑的SCCHN治療效果。

　　新療法或新藥物

　　目前，阿斯利康正在進行兩項III期臨床試驗，評估PD-L1抑制劑Durvalumab，單獨或聯(lián)用CTLA4抑制劑Tremeimumab治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SCCHN。除此之外，仍有兩項臨床試驗以評估Durvalumab單獨或聯(lián)用Tremeimumab、單獨或聯(lián)用AZD9150或5069用于治療SCCHN的臨床療效。

　　在該適應(yīng)癥領(lǐng)域，Pfizer除了開發(fā)Ibrance針對SCCHN的新適應(yīng)癥外，與Merck KGaA合作開發(fā)的PD-L1抑制劑Avelumab也于2016年11月開始進行結(jié)合順鉑放化療治療初次局部晚期SCCHN的III期臨床試驗。該藥物在獲得FDA突破認證資格后，也得到了快速審批，目前也已批準用于成人與12歲以上兒童罹患轉(zhuǎn)移性默克爾細胞癌(MCC)的治療，包括未經(jīng)化療治療的患者，成為第二個上市的PD-L1抑制劑。Avelumab作為一種全人源化的抗PD-L1單克隆抗體能抑制PD-L1與PD-1的結(jié)合，從而激活T細胞與獲得性免疫系統(tǒng)，對癌細胞展開攻擊。此外，由于保留了天然的Fc區(qū)域，因此也認為Avelumab能參與到先天性免疫系統(tǒng)的運作中，并可能誘發(fā)抗體依賴性細胞媒介細胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)。2014年11月，默克與輝瑞宣布達成戰(zhàn)略聯(lián)盟，共同開發(fā)這款藥物。先前，F(xiàn)DA曾授予它孤兒藥資格、突破性療法認定及優(yōu)先審評資格。

　　此外，Elevenbio公司的一種重組融合蛋白藥物Proxinium (VB4-847)也處于頭頸部晚期鱗狀細胞癌的Ⅰ期臨床實驗。Proxinium是基于Eleven靶向蛋白質(zhì)治療(TPT)平臺的候選產(chǎn)品，Proxinium由融合有效細胞毒素的單鏈EpCAM(上皮細胞粘附分子)抗體片段組成，設(shè)計為用于治療頭頸部鱗狀細胞癌的局部腫瘤(通過腫瘤內(nèi)注射)的優(yōu)化治療。在細胞內(nèi)，靶向目標蛋白后，有效載荷從單鏈片段解離，然后發(fā)揮其細胞殺傷活性，同時， Proxinium誘導(dǎo)的細胞凋亡可能引發(fā)患者自身針對癌細胞的免疫應(yīng)答刺激事件鏈。Eleven計劃在2017年上半年啟動Proxinium的關(guān)鍵II期試驗。迄今為止，Proxinium已經(jīng)在150多例患者中進行了驗證，包括I期和II期臨床試驗。

　　Celldex公司的Varlilumab是一種獨特的靶向淋巴細胞激活途徑關(guān)鍵分子CD27的全人源化單克隆抗體(mAb)，可以通過激活抗體CD27以誘導(dǎo)有效的抗腫瘤反應(yīng)；并且由于CD27的受限表達和調(diào)節(jié)功能，靶向CD27可能會導(dǎo)致較少的毒性。Varlilumab是一種抗CD27激動劑的單克隆抗體，已顯示在T細胞受體刺激的背景下激活人類T細胞。在臨床前模型中，Varlilumab已經(jīng)顯示出介導(dǎo)抗腫瘤作用，并且可與其他免疫療法組合使用。除了Varlilumab的免疫增強特性之外，mAb還可以對CD27表達的腫瘤提供直接的治療作用。人B和T細胞淋巴瘤通常以高水平表達CD27，而Varlilumab對臨床前模型中的該類型的腫瘤顯示出有效的抗腫瘤活性。因此，在表達CD27的淋巴瘤/白血病患者中，可以通過免疫激活和直接抗腫瘤兩種獨立的機制起作用。目前，Varlilumab在處于結(jié)腸直腸癌，轉(zhuǎn)移性黑素瘤，卵巢癌，腎細胞癌，頭頸鱗狀細胞癌和成膠質(zhì)細胞瘤的臨床II期研究。

　　SD-101

　　SD-101是一種TLR9激動劑，旨在引發(fā)對癌癥的有效和集中免疫應(yīng)答。SD-101通過靶向漿樣樹突細胞早期和晚期的TLR9，刺激多種腫瘤殺傷機制。SD-101用于高效激活兩種主要的TLR9信號通路。一個途徑導(dǎo)致快速的干擾素-α生產(chǎn)，干擾素-α反過來刺激了許多關(guān)鍵活動，包括激活自然殺傷細胞，阻止免疫抑制，并促進Th1和CD8+T細胞進入腫瘤。第二個途徑導(dǎo)致腫瘤特異性細胞毒性CD8+T細胞的有效產(chǎn)生和活化。臨床前數(shù)據(jù)支持在實體瘤和血液惡性腫瘤患者中使用TLR9激動劑。SD-101已經(jīng)在單獨的多個小鼠模型中和與免疫檢查點抑制劑組合中證明了抗腫瘤活性。這些實驗顯示了抗PD-1和SD-101之間的顯著協(xié)同作用。除腫瘤體積減少和提高存活率外，與單獨的抗PD-1相比，SD-101大大增加了CD8+T細胞浸潤到腫瘤中。目前，SD-101與Pembrolizumab聯(lián)用用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤或復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀細胞癌開發(fā)、多臨床試驗處于I期和II期研究。

　　除上述介紹的藥物，其他處于在研階段的SCCHN藥物也比較多。包括其他針對PD1的新抑制劑以及其配體PDL1或CTLA4等多個研究后期藥物。目前部分處于臨床2/3期的藥物如下圖所示：

　　以上主要為治療領(lǐng)域的大分子抗體類藥物，當然也有部分小分子臨床藥物或疫苗也正處于SCCHN的開發(fā)階段。小分子藥物包括Acerta Pharma 的ACP-196、Novartis的BKM-120和INC280、Incyte的Epacadostat等，而Shionogi的抗癌疫苗S-488210也處于歐洲Phase I/II研究階段。此外，最新的研究也證實：CHKi加入EGFR抑制劑西妥昔單抗與放射治療相比，顯著降低人乳頭狀瘤病毒(HPV)陽性和HPV陰性SCCHN細胞系的細胞增殖和存活?？傊?， 在眾多SCCHN臨床實驗研究中，相信一定會出現(xiàn)新的療法和藥物為頭頸部鱗狀細胞癌患者帶來福音，提高患者生活質(zhì)量，也期望能夠大幅提高患者無進展生存期和中位生存期。