盤點(diǎn)頭頸鱗狀細(xì)胞癌藥物研究概況

　　頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)指發(fā)生于口腔、咽、喉、鼻腔、鼻竇、唾液腺、頸段氣管及食管的鱗狀細(xì)胞癌，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是頭頸部惡性腫瘤最為常見的一個(gè)類型，這類腫瘤的惡性程度高，預(yù)后不佳。據(jù)估計(jì)，在美國、歐洲五大市場以及日本，2017年估計(jì)將有129,800名SCCHN患者，2025年SCCHN的市場將增加到約28億美元。目前，西妥昔單抗(Erbitux；Eli Lilly)聯(lián)用鉑和5-氟尿嘧啶(5-FU)用于一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SCCHN。2016年在FDA加速審批政策下Pembrolizumab (Keytruda；Merck＆Co.)和Nivolumab (Opdivo；Bristol-Myers Squibb)分別獲得批準(zhǔn)用于SCCHN的治療。今年3月份在Keytruda獲得了首個(gè)血癌適應(yīng)癥同時(shí)又提交了治療advanced microsatellite instability-high (MSI-H)腫瘤的補(bǔ)充生物制劑許可申請(qǐng)(sBLA)。得益于PD-1/PD-L1抑制劑在癌癥治療領(lǐng)域的突破，有信心相信其也會(huì)改變SCCHN治療狀態(tài)。 除了單獨(dú)使用，聯(lián)合療法也在發(fā)揮著多方面連通治療作用，Nivolumab正在評(píng)估聯(lián)合CTLA4抑制劑的SCCHN治療效果。

　　新療法或新藥物

　　目前，阿斯利康正在進(jìn)行兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，評(píng)估PD-L1抑制劑Durvalumab，單獨(dú)或聯(lián)用CTLA4抑制劑Tremeimumab治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SCCHN。除此之外，仍有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)以評(píng)估Durvalumab單獨(dú)或聯(lián)用Tremeimumab、單獨(dú)或聯(lián)用AZD9150或5069用于治療SCCHN的臨床療效。

　　在該適應(yīng)癥領(lǐng)域，Pfizer除了開發(fā)Ibrance針對(duì)SCCHN的新適應(yīng)癥外，與Merck KGaA合作開發(fā)的PD-L1抑制劑Avelumab也于2016年11月開始進(jìn)行結(jié)合順鉑放化療治療初次局部晚期SCCHN的III期臨床試驗(yàn)。該藥物在獲得FDA突破認(rèn)證資格后，也得到了快速審批，目前也已批準(zhǔn)用于成人與12歲以上兒童罹患轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌(MCC)的治療，包括未經(jīng)化療治療的患者，成為第二個(gè)上市的PD-L1抑制劑。Avelumab作為一種全人源化的抗PD-L1單克隆抗體能抑制PD-L1與PD-1的結(jié)合，從而激活T細(xì)胞與獲得性免疫系統(tǒng)，對(duì)癌細(xì)胞展開攻擊。此外，由于保留了天然的Fc區(qū)域，因此也認(rèn)為Avelumab能參與到先天性免疫系統(tǒng)的運(yùn)作中，并可能誘發(fā)抗體依賴性細(xì)胞媒介細(xì)胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)。2014年11月，默克與輝瑞宣布達(dá)成戰(zhàn)略聯(lián)盟，共同開發(fā)這款藥物。先前，F(xiàn)DA曾授予它孤兒藥資格、突破性療法認(rèn)定及優(yōu)先審評(píng)資格。

　　此外，Elevenbio公司的一種重組融合蛋白藥物Proxinium (VB4-847)也處于頭頸部晚期鱗狀細(xì)胞癌的Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)。Proxinium是基于Eleven靶向蛋白質(zhì)治療(TPT)平臺(tái)的候選產(chǎn)品，Proxinium由融合有效細(xì)胞毒素的單鏈EpCAM(上皮細(xì)胞粘附分子)抗體片段組成，設(shè)計(jì)為用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的局部腫瘤(通過腫瘤內(nèi)注射)的優(yōu)化治療。在細(xì)胞內(nèi)，靶向目標(biāo)蛋白后，有效載荷從單鏈片段解離，然后發(fā)揮其細(xì)胞殺傷活性，同時(shí)， Proxinium誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可能引發(fā)患者自身針對(duì)癌細(xì)胞的免疫應(yīng)答刺激事件鏈。Eleven計(jì)劃在2017年上半年啟動(dòng)Proxinium的關(guān)鍵II期試驗(yàn)。迄今為止，Proxinium已經(jīng)在150多例患者中進(jìn)行了驗(yàn)證，包括I期和II期臨床試驗(yàn)。

　　Celldex公司的Varlilumab是一種獨(dú)特的靶向淋巴細(xì)胞激活途徑關(guān)鍵分子CD27的全人源化單克隆抗體(mAb)，可以通過激活抗體CD27以誘導(dǎo)有效的抗腫瘤反應(yīng)；并且由于CD27的受限表達(dá)和調(diào)節(jié)功能，靶向CD27可能會(huì)導(dǎo)致較少的毒性。Varlilumab是一種抗CD27激動(dòng)劑的單克隆抗體，已顯示在T細(xì)胞受體刺激的背景下激活人類T細(xì)胞。在臨床前模型中，Varlilumab已經(jīng)顯示出介導(dǎo)抗腫瘤作用，并且可與其他免疫療法組合使用。除了Varlilumab的免疫增強(qiáng)特性之外，mAb還可以對(duì)CD27表達(dá)的腫瘤提供直接的治療作用。人B和T細(xì)胞淋巴瘤通常以高水平表達(dá)CD27，而Varlilumab對(duì)臨床前模型中的該類型的腫瘤顯示出有效的抗腫瘤活性。因此，在表達(dá)CD27的淋巴瘤/白血病患者中，可以通過免疫激活和直接抗腫瘤兩種獨(dú)立的機(jī)制起作用。目前，Varlilumab在處于結(jié)腸直腸癌，轉(zhuǎn)移性黑素瘤，卵巢癌，腎細(xì)胞癌，頭頸鱗狀細(xì)胞癌和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的臨床II期研究。

　　SD-101

　　SD-101是一種TLR9激動(dòng)劑，旨在引發(fā)對(duì)癌癥的有效和集中免疫應(yīng)答。SD-101通過靶向漿樣樹突細(xì)胞早期和晚期的TLR9，刺激多種腫瘤殺傷機(jī)制。SD-101用于高效激活兩種主要的TLR9信號(hào)通路。一個(gè)途徑導(dǎo)致快速的干擾素-α生產(chǎn)，干擾素-α反過來刺激了許多關(guān)鍵活動(dòng)，包括激活自然殺傷細(xì)胞，阻止免疫抑制，并促進(jìn)Th1和CD8+T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤。第二個(gè)途徑導(dǎo)致腫瘤特異性細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞的有效產(chǎn)生和活化。臨床前數(shù)據(jù)支持在實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤患者中使用TLR9激動(dòng)劑。SD-101已經(jīng)在單獨(dú)的多個(gè)小鼠模型中和與免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合中證明了抗腫瘤活性。這些實(shí)驗(yàn)顯示了抗PD-1和SD-101之間的顯著協(xié)同作用。除腫瘤體積減少和提高存活率外，與單獨(dú)的抗PD-1相比，SD-101大大增加了CD8+T細(xì)胞浸潤到腫瘤中。目前，SD-101與Pembrolizumab聯(lián)用用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤或復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀細(xì)胞癌開發(fā)、多臨床試驗(yàn)處于I期和II期研究。

　　除上述介紹的藥物，其他處于在研階段的SCCHN藥物也比較多。包括其他針對(duì)PD1的新抑制劑以及其配體PDL1或CTLA4等多個(gè)研究后期藥物。目前部分處于臨床2/3期的藥物如下圖所示：

　　以上主要為治療領(lǐng)域的大分子抗體類藥物，當(dāng)然也有部分小分子臨床藥物或疫苗也正處于SCCHN的開發(fā)階段。小分子藥物包括Acerta Pharma 的ACP-196、Novartis的BKM-120和INC280、Incyte的Epacadostat等，而Shionogi的抗癌疫苗S-488210也處于歐洲Phase I/II研究階段。此外，最新的研究也證實(shí)：CHKi加入EGFR抑制劑西妥昔單抗與放射治療相比，顯著降低人乳頭狀瘤病毒(HPV)陽性和HPV陰性SCCHN細(xì)胞系的細(xì)胞增殖和存活?？傊?， 在眾多SCCHN臨床實(shí)驗(yàn)研究中，相信一定會(huì)出現(xiàn)新的療法和藥物為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者帶來福音，提高患者生活質(zhì)量，也期望能夠大幅提高患者無進(jìn)展生存期和中位生存期。