發(fā)表在最新一期DiabetesCare的美國2006年-2013年糖尿病用藥、血糖控制及嚴(yán)重低血糖發(fā)生率趨勢分析結(jié)果顯示，盡管2型糖尿病降糖藥的使用情況發(fā)生很大變化，但血糖控制及嚴(yán)重低血糖發(fā)生率沒有顯著改善，如何看待這個(gè)令人失望的結(jié)果？

　　2006年-2013年，T2DM的血糖管理發(fā)生很大的變化：

　　目前已經(jīng)有12類降糖藥可供選擇。與胰島素或SU不同，多數(shù)新藥并不導(dǎo)致低血糖。但同時(shí)顯著增加了糖尿病相關(guān)的花費(fèi)。

　　指南推薦的血糖控制目標(biāo)也發(fā)生了改變?；谘C證據(jù)，2009年ADA指南和2012年ADA和美國老年病協(xié)會(huì)（AGS）的共識(shí)認(rèn)為，伴合并癥的老年患者不能從嚴(yán)格血糖控制中獲益，而更易發(fā)生低血糖，因此主張更寬松的血糖目標(biāo)（HbA1c8或9%）。

　　既往已有研究分別探討了降糖藥使用變化情況或血糖控制情況，但都是在不同時(shí)間或不同人群中進(jìn)行的，這大大削弱了它們之間的關(guān)聯(lián)性，而且也沒有觀察不同的年齡、合并癥亞組之間的差異。

　　因此，應(yīng)用同一個(gè)大規(guī)模數(shù)據(jù)庫來研究降糖藥應(yīng)用的趨勢與血糖控制和嚴(yán)重低血糖發(fā)生率之間的關(guān)聯(lián)，顯得非常重要?？梢詭椭_認(rèn)糖尿病管理方面的不足，識(shí)別進(jìn)一步改善的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

　　研究方法

　　這是一項(xiàng)基于超大數(shù)據(jù)庫OLDW醫(yī)藥管理索賠數(shù)據(jù)的回顧性分析，涵蓋了全美國商業(yè)保險(xiǎn)及聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)優(yōu)先計(jì)劃的1億人群。

　　納入其中在2006~2013年間近166萬名持續(xù)觀察≥1年的18歲以上的T2DM患者。分析每年年齡及性別標(biāo)化的：1）各類降糖藥使用比例；2）HbA1c<6%，6%~7%，7%~8%，8%~9%，≥9%的患者比例；3）嚴(yán)重低血糖發(fā)生率。

　　計(jì)算總體比例，并按年齡及合并癥數(shù)目進(jìn)行分層，分別計(jì)算不同分層的各個(gè)指標(biāo)情況。將年齡分為四組：18–44歲（年輕組），45–64歲（中年組），65–74歲（老年組），≥75歲（老老年組）；按合并癥數(shù)目分為0個(gè)，1個(gè)及2個(gè)以上組。

　　降糖藥應(yīng)用的變化趨勢

　　使用率升高的藥物：二甲雙胍從47.6升至53.5%，二肽基肽酶抑制劑（DPP-4i）從0.5%升至14.9%，胰島素從17.1%升至23.0%；

　　使用率下降的藥物：磺脲類藥物（SU）從38.8%降至30.8%，噻唑烷二酮類（TZD）28.5降至5.6%；

　　胰島素使用率：在所有年齡亞組均升高。主要來源于基礎(chǔ)(從10.9%到19.3%)及速效胰島素類似物(從6.7%到11.6%)的使用增加，而人胰島素的使用率從11.6%降至5.6%。

　　血糖控制情況

　　有HbA1c數(shù)據(jù)的25.6%患者的8年血糖控制情況如下：

　　總體人群血糖控制無顯著改善，反而呈惡化趨勢。HbA1c≥9%的比例由9.9%增加至12.2%（P<0.001），且在所有年齡亞組均有輕度升高。而HbA1c<7%的達(dá)標(biāo)率由56.4%下降至54.2%，P<0.001，見下圖。

　　2016-2013年血糖（HbA1c）控制情況

　　年輕組的血糖控制較老年患者更差，且呈惡化趨勢（如下圖）：HbA1c<7%的達(dá)標(biāo)率在年輕組患者不足半數(shù)，而在老老年組>60%。研究結(jié)束時(shí)，近1/4年輕組患者HbA1c≥9%，而老老年組僅為6.3%。

　　年輕組（18-44歲）T2DM患者的血糖控制情況

　　所有合并癥亞組血糖控制很差的比例均有所升高：其中無合并癥亞組比例最高，從14.0%升至14.8%，1個(gè)合并癥者從12.0%升至12.5%，≥2個(gè)合并癥者從10.6%升至11.8%；均P<0.001。

　　嚴(yán)重低血糖發(fā)生率

　　8年間，使用降糖藥的患者嚴(yán)重低血糖發(fā)生率維持在1.3次/100患者年左右，因嚴(yán)重低血糖住院的患者比例從19.2%略降至18.2%。老年及合并多種合并癥者嚴(yán)重低血糖發(fā)生率較年輕及更健康的患者更高。

　　2016-2013年嚴(yán)重低血糖發(fā)生率（次數(shù)/100患者年）

　　結(jié)論與分析

　　從以上結(jié)果可以看出，盡管2006年-2013年8年間降糖藥的使用發(fā)生了較大變化，在指南推薦及循證證據(jù)的指導(dǎo)下，二甲雙胍、新型降糖藥及胰島素的使用顯著增加，而磺脲類及TZD類顯著減少，但總體血糖控制和嚴(yán)重低血糖發(fā)生率并沒有改善。

　　1，結(jié)果的可靠性如何？

　　從樣本量的代表性看：本研究用于篩選的數(shù)據(jù)庫涵蓋達(dá)1億人，入選的病例數(shù)也達(dá)近166萬，來自美國各個(gè)地區(qū)，基本能代表全美國商業(yè)保險(xiǎn)覆蓋的患者。但不能反映保險(xiǎn)未覆蓋的人群，因?yàn)閮r(jià)格問題，這些人新藥使用率應(yīng)該較低。

　　一部分基于多年資料的患者，會(huì)因疾病逐漸加重而導(dǎo)致可能不利的結(jié)果，但本研究中在最后幾年也有更大量新納入的病程不太長的患者，因此也抵消了這種影響。

　　嚴(yán)重低血糖的分析只包含了導(dǎo)致住院或急診就診者，并沒有包含其它情況，可能遺失部分患者的數(shù)據(jù)。

　　與既往研究的結(jié)果一致性如何？有少量研究觀察了降糖藥使用變化或血糖控制情況。一項(xiàng)1997~2012年進(jìn)行的美國門診處方研究結(jié)果與本研究結(jié)果類似，也發(fā)現(xiàn)了DPP-4i及胰島素類似物的處方增長，同時(shí)帶來64%的花費(fèi)增加。國家健康與營養(yǎng)調(diào)查(NHANES)資料提示，總HbA1c達(dá)標(biāo)率從1999年到2010年增加了8%。但這主要發(fā)生在早期階段，2003-2010年間并沒有顯著改善。因此也與本研究結(jié)果一致。

　　因此，盡管方法學(xué)有一定局限性，但本研究的結(jié)果能夠比較真實(shí)的反映美國參加商業(yè)保險(xiǎn)的T2DM患者在2006~2013年的藥物治療及血糖控制發(fā)展?fàn)顩r，有較高的可信度。

　　2．如何解釋這種狀況呢？

　　二甲雙胍的使用仍不足：作為降糖能力較強(qiáng)、不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)且長期安全性良好的藥物，二甲雙胍的使用在2006-2013年有一定增加，但離指南推薦的一線和全程用藥仍有一定差距，到2013年仍僅53%的患者在使用，在老年及2種以上合并癥患者中仍較低。近期，基于大量臨床證據(jù)，F(xiàn)DA逐漸放寬了二甲雙胍在腎病中的使用限制，也得到ADA的推薦，其使用預(yù)期會(huì)進(jìn)一步增加。

　　新型降糖藥和胰島素類似物：如DPP-4i的降糖能力是中等的，可能影響了血糖控制。但更昂貴的新型藥物使用的主要期望之一是降低低血糖發(fā)生率。但令人困惑的是，隨著它們應(yīng)用的增加和磺脲類應(yīng)用的減少，對(duì)整體人群低血糖發(fā)生率并無顯著影響。這恐怕很難單從藥物特性來解釋。盡管新型及更昂貴藥物能帶來獲益，需要進(jìn)一步明確它們的成本-效益比。

　　強(qiáng)化降糖的價(jià)值：被2008年ACCORD、VADT和ADVANCE研究結(jié)果所打擊，可能對(duì)血糖控制產(chǎn)生負(fù)面影響。近幾年的指南也提倡在易發(fā)生低血糖的人群實(shí)施相對(duì)寬松的血糖目標(biāo)及方案。但本研究發(fā)現(xiàn)，這并沒有降低嚴(yán)重低血糖發(fā)生率。

　　3.年輕患者的血糖控制情況令人擔(dān)憂：

　　綜合UKPDS隨訪研究及ACCORD等研究的結(jié)果，強(qiáng)化降糖的獲益在T2DM病程早期及年輕的患者中是更加顯著和有價(jià)值的，而對(duì)于老年人則因?yàn)轭A(yù)期壽命較短、病程較長、低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高，可能獲益不顯著或風(fēng)險(xiǎn)大于收益。

　　但事與愿違，本研究中，年輕組患者血糖達(dá)標(biāo)率顯著差于老年患者，不足半數(shù)，而在老老年組>60%。而且年輕組近1/4血糖控制很差且趨勢仍在惡化，而老老年組僅為6.3%。

　　這與NHANES分析的結(jié)果是一致的。缺少醫(yī)療保險(xiǎn)被用來部分解釋此原因，但本研究入選者都有保險(xiǎn)覆蓋，因此這種可能性不存在。更大的可能是年輕患者因?yàn)楣ぷ魃畹仍蚓驮\頻率較低，暫無并發(fā)癥而不重視。

　　啟發(fā)

　　原文分析的幾個(gè)因素自然可以部分解釋血糖控制不理想的現(xiàn)狀，但原文沒有提及糖尿病綜合管理模式的重要影響。筆者認(rèn)為，盡管美國糖尿病管理已經(jīng)比較先進(jìn)，如有專職的糖尿病教育專員、家庭醫(yī)生、保險(xiǎn)制度覆蓋范圍廣等等，但即使不存在經(jīng)濟(jì)問題的保險(xiǎn)覆蓋的患者血糖達(dá)標(biāo)也只是在50%左右，如何進(jìn)一步提高似乎進(jìn)入一個(gè)瓶頸。本研究顯示，新型降糖藥的優(yōu)勢并沒有充分發(fā)揮，血糖管理上的不足起了很大的制約作用。

　　反觀中國，T2DM糖尿病患者的血糖達(dá)標(biāo)率更低，資料顯示僅25%~30%，因此值得反思的地方更多，如醫(yī)療資源的不均衡、患者就醫(yī)的經(jīng)濟(jì)問題、血糖管理指導(dǎo)的不連續(xù)性、診斷及治療的及時(shí)性、治療惰性等等方面都需要付出更多的努力。