傳統(tǒng)觀點認(rèn)為乳腺癌是免疫原性弱腫瘤，但現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明免疫浸潤在所有乳腺癌亞型中均有預(yù)后作用，在三陰性（TNBC）和HER2陽性乳腺癌中可預(yù)測臨床療效。最近有關(guān)轉(zhuǎn)移性乳腺癌免疫檢查點抑制劑的臨床試驗已經(jīng)顯示其潛在的抗腫瘤活性，越來越多進行中的研究將有助于確定免疫靶向藥物在乳腺癌治療中的最終療效。

　　我們將近年來有關(guān)乳腺癌免疫檢查點抑制劑的臨床試驗結(jié)果作一解讀。

　　不同乳腺癌亞型中腫瘤免疫浸潤作用的差異

　　在TN乳腺癌中，增加腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）所帶來的臨床獲益已被不斷證實。在一項涉及256例TN腫瘤研究中，當(dāng)TIL被評定為一個連續(xù)變量，TIL每增加10%，無病生存期（disease-freesurvival，DFS）隨之增長17%（HR0.83;95%CI,0.71-0.98;P=.023），OS隨之增長27%（HR0.73;95%CI,0.54-0.98;P=0.035），這一發(fā)現(xiàn)也在后續(xù)研究中被陸續(xù)證實。接受過曲妥珠單抗治療的HER2陽性乳腺癌患者每增加10%TIL預(yù)后改善，并伴有遠處復(fù)發(fā)降低（n=209;HR0.77;95%CI,0.61-0.98;P=0.02）。另一項研究表明在HER2陽性患者中，間質(zhì)中TILs細胞每增加10%，OS隨之增加18%（n=112;HR0.82;95%CI,0.69-0.96）。雖然TN和HER2乳腺癌亞型均顯示TIL每增加10%帶來的臨床獲益，但在HR陽性乳腺癌患者中即使伴隨LPBC卻沒有顯示生存獲益。在一項評估1078例HR陽性乳腺癌患者的研究中，LPBC既不能預(yù)測DFS改善（HR0.89;95%CI,0.44-1.8;P=0.75），也不能預(yù)測OS改善（HR1.2;95%CI,0.53-2.7;P=0.68）。

　　在TN和HER2陽性乳腺癌中評估1型T細胞浸潤也可預(yù)測臨床結(jié)果改善。在927例TN乳腺癌患者中，CD8+T細胞浸潤預(yù)測疾病特異性存活率（disease-specificsurvival，DSS）改善（HR0.35;95%CI,0.23-0.54;P=0.001）。在HER2陽性乳腺癌中CD8+T細胞浸潤存在雖然初步分析與預(yù)后獲益無關(guān)，然而在曲妥珠單抗治療的HER2陽性乳腺癌中，TBET+T細胞（一種支持CD8+T細胞增殖的Th1CD4+T細胞類型）浸潤顯示出可預(yù)測RFS改善（n=102;HR4.76;95%CI,1.07-20;P=0.04）的價值。對于HR陽性腫瘤而言，只有一項研究表明CD8+T細胞浸潤與改善乳腺癌特異性存活率相關(guān)（n=2456;HR0.91;95%CI,0.77-1.11;P=0.046），但只有30%的HR陽性腫瘤存在這種浸潤，且這一結(jié)果在其他研究中沒有被證實。Th1型腫瘤浸潤可預(yù)測TN和HER2陽性乳腺癌臨床結(jié)果改善，但這些臨床獲益在HR陽性乳腺癌中沒有一致發(fā)現(xiàn)。

　　當(dāng)評估FOXP3+浸潤作為Th2調(diào)節(jié)性T細胞的標(biāo)記物時，TN和HER2陽性亞型均顯示較高（大于中位數(shù)）FOXP3+腫瘤浸潤，但與預(yù)后無關(guān)。然而研究顯示高FOXP3+浸潤的HR陽性乳腺癌患者的生存更差。在148例HR陽性腫瘤中，高FOXP3+浸潤與RFS降低（HR2.20;95%CI,1.26-3.85;P=0.006）和OS降低（HR2.57;95%CI,1.31-5.60,P=0.006）顯著相關(guān)。盡管這一乳腺癌亞型沒有顯示其臨床結(jié)果改善與TIL和Th1免疫浸潤增加相關(guān)，但與FOXP3+浸潤相關(guān)的預(yù)后變差提供了HR陽性亞型腫瘤免疫環(huán)境重要性的證據(jù)。

　　不同乳腺癌亞型之間臨床結(jié)果與免疫浸潤的差異可能是由于亞型之間的固有差異。TN乳腺癌基因突變增加產(chǎn)生異常蛋白，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)將其視作外來物，可能增加1型免疫浸潤。此外，TN腫瘤B細胞基因信號增加，腫瘤靶向B細胞抗體產(chǎn)生增加可能加速抗體依賴性細胞毒作用（ADCC）和自然殺傷細胞（NK）的死亡。在HER2陽性乳腺癌中，免疫浸潤增加與曲妥珠單抗治療相關(guān)。曲妥珠通過ADCC和促進Th1腫瘤免疫環(huán)境增加HER2過表達腫瘤的免疫識別。無論原因，在TN和HER2陽性乳腺癌中高腫瘤免疫浸潤表明原本高侵襲性、預(yù)后差的乳腺癌亞型也可有好的預(yù)后。與HER2陽性和TN腫瘤不同，HR陽性乳腺癌并沒有顯示出LPBC或1型T細胞浸潤的相同臨床益處。其中一個原因可能是雌激素受體的表達已經(jīng)通過降低乳腺癌細胞中顆粒酶B和MHCII類抗原表達促進Th2免疫環(huán)境。在HR陽性乳腺癌中，腫瘤內(nèi)高FOXP3浸潤預(yù)測更壞的臨床結(jié)果，因此研究降低調(diào)節(jié)性T細胞的治療策略可以改善HR+乳腺癌的免疫治療應(yīng)答。治療前系統(tǒng)評估TILs細胞狀態(tài)并了解不同乳腺癌亞型中免疫浸潤影響預(yù)后的特定因子有助于指導(dǎo)如何使用免疫治療，以及如何與其他治療方法聯(lián)合。

　　程序性死亡配體1（Programmeddeathligand1，PD-L1）表達與乳腺癌預(yù)后、TIL浸潤增加相關(guān)。在45例原發(fā)性乳腺癌中，89%PD-L1+和24%PD-L1-患者伴中度或擴散的TIL。15%PD-L1陰性乳腺癌發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，而PD-L1陽性患者均無轉(zhuǎn)移。在一項5454名乳腺癌患者的研究中，PD-L1在TN和HER2陽性乳腺癌中過表達最多。此外，TNBC中161名患者細胞質(zhì)PD-L1染色>5%與OS改善相關(guān)（HR0.45;95%CI,0.24-0.9;P=0.035）。幾項乳腺癌試驗評價的PD-1和PD-L1均要求腫瘤PD-L1陽性，但初步試驗結(jié)果表明，盡管數(shù)量很少，一些PD-L1陰性患者仍從臨床試驗中獲益。我們需要更多乳腺癌研究來進一步理解PD-L1表達作為免疫檢查點封鎖應(yīng)答預(yù)測指標(biāo)的作用。