隨著分子分型的研究進(jìn)展，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療已邁入精準(zhǔn)治療時代。表皮生長因子受體（EGFR）敏感突變陽性患者可從EGFR－酪氨酸激酶抑制劑（EGFR－TKI）一線治療中獲益，無疾病進(jìn)展生存期（PFS）從標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥化療的4～6個月延長到9～13個月，疾病客觀反應(yīng)率（ORR）從50%提高到80%，但遺憾的是均不可避免地出現(xiàn)了耐藥。

　　常見的耐藥機(jī)制有T790M突變和MET擴(kuò)增，另外還有小細(xì)胞轉(zhuǎn)化、上皮－間葉轉(zhuǎn)化、PIK3CA突變、EGFR過表達(dá)、IGF1R過表達(dá)等。

　　針對T790M突變的精準(zhǔn)治療

　　EGFR20外顯子T790M突變是首個被發(fā)現(xiàn)的EGFR－TKI耐藥機(jī)制，也是目前發(fā)現(xiàn)的最常見的EGFR－TKI耐藥機(jī)制，存在于50%～60%EGFR－TKI治療后的患者。

　　針對T790M的克服耐藥研究已經(jīng)取得巨大進(jìn)展，第三代EGFR－TKI為針對此靶點(diǎn)的特異性靶向藥物，包括奧希替尼（AZD9291）、rociletinib（CO－1686）、olmutinib（HM61723）、EGF816、ASP8273等。

　　奧希替尼為一種口服、強(qiáng)效、不可逆的EGFR－TKI抑制劑。兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的合并分析顯示，奧希替尼治療第一代EGFR－TKI耐藥后伴有T790M突變患者的ORR為66%，中位PFS為11個月。

　　奧希替尼現(xiàn)已被美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于EGFR－TKI耐藥后伴有T790M突變患者的治療。

　　rociletinib也是一種口服的不可逆的第三代EGFR－TKI，作用靶點(diǎn)同樣是EGFR敏感突變和T790M突變，因ORR遠(yuǎn)低于預(yù)期，且有高血糖和心電圖QT間期延長兩種比較嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，此藥物停止了研發(fā)。

　　2016年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上還報告了另外3個第三代EGFR－TKI（olmutinib、EGF816、ASP8273）的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其有效性及安全性均需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步檢驗(yàn)。目前越來越多的第三代EGFR－TKI正在涌現(xiàn)，為耐藥后T790M陽性患者的克服耐藥策略提供了更多選擇，也顯著改善了第一代EGFR－TKI耐藥后患者的生存。

　　針對MET擴(kuò)增的精準(zhǔn)治療

　　隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展及研究的不斷深入，MET擴(kuò)增作為另一耐藥機(jī)制逐漸進(jìn)入大家的視野。

　　MET擴(kuò)增占第一代EGFR－TKI耐藥機(jī)制的5%～22%，跟T790M突變一樣，MET基因擴(kuò)增也可見于未經(jīng)第一代EGFR－TKI治療的患者，是第一代EGFR－TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制之一。

　　最近的研究表明，MET信號通路激活不僅僅表現(xiàn)為MET基因擴(kuò)增，蛋白過表達(dá)、14外顯子剪切突變等也是其激活方式。該結(jié)果提示，在臨床上，對EGFR－TKI治療失敗的患者，除了常規(guī)檢測MET基因擴(kuò)增外，也應(yīng)該檢測MET基因的表達(dá)和序列。

　　針對MET信號通路激活的特異性抑制劑也一直是臨床研究的熱點(diǎn)。INC280為一新型MET靶向抑制劑。2016年ASCO年會上報道了一項(xiàng)有關(guān)INC280的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT10610336）結(jié)果，吉非替尼聯(lián)合INC280治療EGFR－TKI治療失敗后出現(xiàn)MET擴(kuò)增或過表達(dá)的患者，ORR為31%，疾病控制率（DCR）為81%，且療效與MET基因拷貝數(shù)呈正相關(guān)。

　　這提示INC280可能成為EGFR－TKI耐藥后伴有MET擴(kuò)增或過表達(dá)患者的治療選擇，EGFR－TKI聯(lián)用MET抑制劑可能是克服此耐藥機(jī)制的有效方法。

　　針對組織學(xué)類型改變的精準(zhǔn)治療

　　腫瘤細(xì)胞組織學(xué)類型改變已被證明為EGFR－TKI獲得性耐藥的原因之一，主要包括EMT和小細(xì)胞轉(zhuǎn)化兩種，分子機(jī)制暫時不明確。EGFR－TKI耐藥后發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞轉(zhuǎn)化的患者，通常仍保留原有的EGFR敏感突變，這類患者可能從針對小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療中獲益。

　　對于接受EGFR－TKI治療后的EGFR敏感突變陽性的晚期NSCLC患者，克服耐藥策略是一個值得深入研究的臨床問題。充分整合臨床耐藥模式和耐藥分子機(jī)制是當(dāng)前制訂精準(zhǔn)克服耐藥策略的最佳思路。

　　相信在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念指導(dǎo)下，克服耐藥的研究將取得更多突破性成果，使更多患者獲益。