2017年3月19日，美國(guó)巴爾的摩約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)研究所電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室和心律失?？浦魅蜨ughCalkins教授在美國(guó)心臟學(xué)會(huì)第66屆年會(huì)上報(bào)告RE-CIRCUIT？研究結(jié)果。作為該研究指導(dǎo)委員會(huì)主席，HughCalkins教授如何解讀研究結(jié)果？

　　1）在RE-CIRCUITTM研究中觀(guān)察到的達(dá)比加群酯和華法林的大出血事件絕對(duì)發(fā)生率與臨床實(shí)踐中所觀(guān)察到有何相關(guān)性？

　　回答：RE-CIRCUITTM研究中報(bào)告的不間斷華法林治療和不間斷達(dá)比加群酯治療的大出血發(fā)生率分別為6.9％和1.6％。結(jié)合臨床實(shí)踐來(lái)看，這一出血發(fā)生率是可接受的，仍在以往我們認(rèn)知中的房顫消融圍手術(shù)期大出血發(fā)生率范圍內(nèi)。

　　參考這些出血率更重要的是，認(rèn)識(shí)到出血發(fā)生率的差異取決于很多因素，如出血定義，隨訪(fǎng)時(shí)間，以及研究設(shè)計(jì)的相關(guān)因素，包括前瞻性還是回顧性，單中心還是多中心，以及是否通過(guò)審裁委員會(huì)進(jìn)行審核。目前還沒(méi)有其他可用文獻(xiàn)對(duì)結(jié)果進(jìn)行比較。

　　RE-CIRCUITTM研究是一項(xiàng)國(guó)際性、前瞻性的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，不間斷達(dá)比加群抗凝治療策略，觀(guān)察從穿刺開(kāi)始到消融術(shù)后8周大出血的發(fā)生率。采用國(guó)際血栓和出血協(xié)會(huì)(ISTH)定義的大出血，研究期間的并發(fā)癥采用盲法由審裁委員會(huì)進(jìn)行判定。

　　既往房顫消融期間抗凝策略的研究大多設(shè)計(jì)為觀(guān)察性研究，并且沒(méi)有采用ISTH定義的大出血標(biāo)準(zhǔn)。之前唯一的NOAC前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)的樣本量是RE-CIRCUITTM研究的三分之一，并采用不同的大出血定義，發(fā)生的出血事件數(shù)也非常少。

　　事實(shí)上，本研究是一項(xiàng)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膰?guó)際多中心研究，嚴(yán)格控制圍手術(shù)期抗凝治療，而消融術(shù)則根據(jù)2012HRS/EHRA/ECAS導(dǎo)管和外科房顫消融專(zhuān)家共識(shí)建議實(shí)施操作，反映了全球多個(gè)地區(qū)的ISTH大出血事件真實(shí)發(fā)生率。

　　2）達(dá)比加群酯和華法林大出血事件發(fā)生的時(shí)間模式是怎樣的？

　　回答：這項(xiàng)研究中令人矚目的一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)是，與不間斷華法林治療相比，不間斷達(dá)比加群治療在房顫消融術(shù)后大出血發(fā)生率絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降5.3%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降77%。此外，達(dá)比加群大出血發(fā)生率較華法林更低的這種差異從消融手術(shù)開(kāi)始就已經(jīng)顯見(jiàn)。

　　在研究期間，華法林組患者INR在治療范圍內(nèi)的時(shí)間（TTR）為66%。在消融手術(shù)期間，大出血和無(wú)大出血患者的平均INR（2.4對(duì)2.3）、ACT（314秒對(duì)344秒）均沒(méi)有明顯差異。類(lèi)似的，達(dá)比加群組中大出血和無(wú)大出血患者的ACT（374秒對(duì)329秒）同樣相當(dāng)。按照現(xiàn)在有推薦，兩個(gè)治療組的ACT均控制良好。發(fā)生大出血事件的接受華法林治療患者消融術(shù)前INR均在合理范圍內(nèi)。

　　達(dá)比加群較華法林降低出血發(fā)生率的準(zhǔn)確機(jī)制尚不能從該研究中得到明確的答案，可能與達(dá)比加群作為直接凝血酶抑制劑，僅抑制凝血瀑布單個(gè)凝血因子有關(guān)。相反，華法林是維生素K拮抗劑劑，可抑制凝血瀑布中包括VII因子的多個(gè)凝血因子。

　　3）作為一名電生理學(xué)家，您如何看待需要醫(yī)療和手術(shù)干預(yù)的大出血事件的差異？

　　回答：作為一個(gè)電生理醫(yī)生，我大部分的臨床時(shí)間都用于治療房顫患者和和進(jìn)行房顫消融術(shù)。我認(rèn)為本研究結(jié)果具有直接的臨床價(jià)值。尤其是本研究選擇研究不間斷達(dá)比加群治療，非常具有意義。所有電生理醫(yī)生進(jìn)行房顫消融手術(shù)時(shí)的目標(biāo)都是可以安全和成功地完成手術(shù)。我們最擔(dān)心的兩個(gè)并發(fā)癥是血栓栓塞（如卒中和TIA）和出血，尤其是心包填塞。事實(shí)上，在這項(xiàng)設(shè)計(jì)和實(shí)施均非常嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯恐?，接受房顫消融的患者不間斷達(dá)比加群治療可降低大出血事件達(dá)77%，包括心包填塞，且未發(fā)生卒中或TIA，這對(duì)于我的臨床實(shí)踐具有巨大的和立即的影響力。

　　4）消融術(shù)前達(dá)比加群末次給藥與開(kāi)始手術(shù)間的時(shí)間長(zhǎng)短是否影響大出血事件的發(fā)生？

　　回答：本研究的另外一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是，不間斷達(dá)比加群抗凝治療的患者的出血事件發(fā)生率低，無(wú)論達(dá)比加群末次給藥是在手術(shù)前4小時(shí)內(nèi)、手術(shù)前4至8小時(shí)，還是手術(shù)前大于8小時(shí)。

　　本研究中選擇不間斷達(dá)比加群治療是基于指南的支持，雖然尚未列入說(shuō)明書(shū)中。然而，作為一個(gè)參與臨床治療的電生理醫(yī)生，這個(gè)發(fā)現(xiàn)告訴我，可以推薦接受達(dá)比加群治療的病人在手術(shù)期間維持其原本的達(dá)比加群用藥。我認(rèn)為無(wú)需在房顫消融手術(shù)前停用一次或多次達(dá)比加群。

　　5）在決定達(dá)比加群是否用于房顫消融患者時(shí)，除了這些結(jié)果，可獲得Idarucizumab這一因素是否也需考慮？

　　回答：值得注意的是，本研究中沒(méi)有患者接受特異性逆轉(zhuǎn)劑——idarucizumab。我認(rèn)為，使用達(dá)比加群作為抗凝策略時(shí)，特異性逆轉(zhuǎn)劑的可用能給我?guī)?lái)更大的安全感。當(dāng)?shù)弥猧darucizumab獲準(zhǔn)使用，我和我的患者對(duì)達(dá)比加群抗凝治療擁有了更大的信心，因?yàn)橐坏┌l(fā)生如心房壁撕裂或“蒸汽爆裂”等非常少見(jiàn)的原因致、災(zāi)難性出血時(shí)，可以立即逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)。

　　6）這些結(jié)果與達(dá)比加群酯之前的數(shù)據(jù)一致嗎？

　　回答：達(dá)比加群已被證明是一種安全和高效的抗凝藥物。RE-LY研究顯示，兩種劑量的達(dá)比加群（110mgBID和150mgBID）用于預(yù)防房顫卒中安全且有效。尤其是150mgBID，已被顯示是唯一較華法林預(yù)防缺血性卒中更優(yōu)效的NOAC給藥方案。多項(xiàng)強(qiáng)有力的獨(dú)立真實(shí)世界研究一致且反復(fù)顯示達(dá)比加群與華法林相比安全性更好。

　　RE-LY研究進(jìn)一步分析顯示，在<75歲年齡組中，達(dá)比加群150mgBID與華法林相比的大出血相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低30％，卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低37％，且不增加胃腸道出血。

　　RE-CIRCUITTM研究入組患者的平均年齡為59歲。RE-CIRCUITTM研究中觀(guān)察到的大出血事件減少與之前討論的RE-LY研究結(jié)果一致。