若不加以治療,雙相障礙及精神分裂癥患者在妊娠期及產(chǎn)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高。
精神分裂癥及雙相障礙自身即可升高母親/后代相關(guān)的產(chǎn)科并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn);有研究顯示,相比于未經(jīng)治療者,接受治療者的產(chǎn)科并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更低。
無(wú)論是作為整體還是單獨(dú)分析,SGAs均不升高胎兒發(fā)生缺陷的風(fēng)險(xiǎn);就嬰兒中長(zhǎng)期發(fā)育而言,現(xiàn)有數(shù)據(jù)也較為樂(lè)觀。
對(duì)于使用非典型抗精神病藥的雙相障礙及精神分裂癥患者而言,妊娠期內(nèi)維持藥物治療仍是相對(duì)明智而有利的選擇。
對(duì)于女性精神障礙患者而言,妊娠期及產(chǎn)后6個(gè)月常常面臨著是否停藥的重大抉擇,尤其是長(zhǎng)期使用第二代抗精神病藥(SGAs)治療精神分裂癥或雙相障礙時(shí)。主流指南共識(shí)一般建議,針對(duì)此種情況須充分「權(quán)衡利弊」,但往往缺少具體分析。
一項(xiàng)3月14日在線發(fā)表于JClinPsychiatry(影響因子5.408)的綜述中,來(lái)自意大利的一組研究者通過(guò)回顧相關(guān)文獻(xiàn),分析歸納了精神分裂癥/雙相障礙自身與SGAs治療對(duì)于母親及其后代的種種影響。以下為主要內(nèi)容:
疾病自身的風(fēng)險(xiǎn)
復(fù)發(fā):停藥后風(fēng)險(xiǎn)很高
現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示,至少50%的妊娠期雙相障礙患者在中斷治療后出現(xiàn)癥狀,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為非妊娠患者的2倍,病情平穩(wěn)至復(fù)發(fā)的間隔也更短。以鋰鹽為例,52%的妊娠期患者在停用鋰鹽后復(fù)發(fā);妊娠期「僥幸」未復(fù)發(fā)的患者中,70%在產(chǎn)后復(fù)發(fā)。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示,妊娠期停藥復(fù)發(fā)的比例為71%,主要為抑郁及混合發(fā)作(74%),47%的患者于孕早期(最初三個(gè)月)即復(fù)發(fā)。
精神分裂癥情況與之類(lèi)似:停用經(jīng)典抗精神病藥后,患者在3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)對(duì)照的13倍。針對(duì)SGAs的證據(jù)尚有限;現(xiàn)有證據(jù)顯示,停用SGAs后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)同樣顯著升高。如有個(gè)案報(bào)告顯示,一名妊娠期女性在孕20周停用奧氮平,孕36周即因精神病發(fā)作入院。此類(lèi)情況在臨床中并不鮮見(jiàn)。
基于現(xiàn)有信心,美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)明確建議:由于停藥可能導(dǎo)致精神病復(fù)發(fā),故不要在妊娠期停用抗精神病藥。
產(chǎn)科并發(fā)癥:疾病自身即可升高風(fēng)險(xiǎn)
雙相障礙自身即可輕度升高孕產(chǎn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),包括早產(chǎn)(<37周)、新生兒低體重(<2,500g)、前置胎盤(pán)、產(chǎn)前出血、妊娠期糖尿病、慢性高血壓、先兆子癇等。此外,無(wú)論雙相障礙患者是否接受了治療,早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)均較對(duì)照升高:兩項(xiàng)研究中,早產(chǎn)等孕產(chǎn)期臨床狀況風(fēng)險(xiǎn)的升高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,調(diào)整比值比(aOR)在1.29-1.95之間。
研究顯示,雙相障礙女性的子女存在先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)更高(aOR=1.68)。值得注意的是,若母親的雙相障礙得到治療,子女發(fā)生畸形的風(fēng)險(xiǎn)則與母親未罹患雙相障礙者相仿。
精神分裂癥存在類(lèi)似情況:患者出現(xiàn)新生兒低體重(OR=3.6)、早產(chǎn)(aOR=1.75)的風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于未患病者,而母親發(fā)生血栓栓塞性疾病、妊娠期高血壓的風(fēng)險(xiǎn)同樣高于對(duì)照。
新生兒:現(xiàn)有證據(jù)不一致
針對(duì)雙相障礙及精神分裂癥患者發(fā)生死胎(孕齡>28周后死亡)、新生兒死亡(出生后28天死亡)及嬰兒死亡(出生后1年內(nèi)死亡)的證據(jù)存在沖突。精神分裂癥患者生育智力殘疾后代的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于對(duì)照(OR=3.2),但癲癇及驚厥的風(fēng)險(xiǎn)并不升高。
SGAs治療的風(fēng)險(xiǎn)
致畸性:現(xiàn)有證據(jù)提示安全
既往已有多項(xiàng)研究針對(duì)SGAs的致畸性進(jìn)行了探討,結(jié)果總體為陰性,即相比于未用藥,SGAs并不升高患者后代的畸形風(fēng)險(xiǎn)。如McKenna及其同事評(píng)估了151名妊娠期使用SGAs的女性(奧氮平60名,利培酮49名,喹硫平36名,氯氮平6名),其后代發(fā)生重大畸形的風(fēng)險(xiǎn)并不高于匹配對(duì)照。瑞典一項(xiàng)研究中,使用第一代抗精神病藥(FGAs)者的子女發(fā)生重大畸形的風(fēng)險(xiǎn)升高,但SGAs無(wú)此現(xiàn)象。麻省總醫(yī)院(MGH)開(kāi)展的登記項(xiàng)目結(jié)果同樣為陰性。具體藥物方面:
既往曾有研究將氯氮平與后代畸形聯(lián)系在一起,但證據(jù)幾乎全部來(lái)自低質(zhì)量研究。
相比于其他抗精神病藥,奧氮平穿越胎盤(pán)的劑量最高;即便如此,目前尚未發(fā)現(xiàn)奧氮平導(dǎo)致重大先天性畸形的證據(jù)。大規(guī)模回顧性研究顯示,使用奧氮平者的子女發(fā)生先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)與一般人群相當(dāng)(4.4%vs.3%–5%)。
與奧氮平形成鮮明對(duì)比的是,喹硫平穿越胎盤(pán)的劑量最低;然而,目前同樣未發(fā)現(xiàn)喹硫平升高重大先天性畸形風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。
針對(duì)713次妊娠的前瞻性及回顧性研究顯示,利培酮并不升高后代畸形的風(fēng)險(xiǎn);一例個(gè)案報(bào)告中,妊娠期使用利培酮長(zhǎng)效針劑未對(duì)胎兒及后代造成不良后果。作為利培酮的活性代謝產(chǎn)物,帕利哌酮的證據(jù)尚有限。
針對(duì)87名用藥患者及172名對(duì)照的研究顯示,阿立哌唑并不升高畸形風(fēng)險(xiǎn)。尚無(wú)針對(duì)其他SGAs(如氨磺必利、舍吲哚、佐替平、魯拉西酮、阿塞那平)的報(bào)告。
產(chǎn)科并發(fā)癥:可能升高,需加以關(guān)注
證據(jù)顯示,SGAs可升高產(chǎn)科并發(fā)癥的總體風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)針對(duì)151名妊娠期女性的隊(duì)列研究顯示,使用SGAs(奧氮平、喹硫平、利培酮及氯氮平)者流產(chǎn)的比例高達(dá)24%,包括自發(fā)性流產(chǎn)及主觀出于醫(yī)療考慮的流產(chǎn)。一項(xiàng)綜述提示,奧氮平和喹硫平在SGAs中引發(fā)死胎或流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)最低;然而,上述兩種藥物同時(shí)是引發(fā)妊娠期糖尿病風(fēng)險(xiǎn)最高的藥物,可進(jìn)一步升高其他孕產(chǎn)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。
一般認(rèn)為,此階段奧氮平、喹硫平及利培酮似乎優(yōu)于利培酮、阿立哌唑及氨磺必利。針對(duì)其他產(chǎn)科并發(fā)癥的證據(jù)尚不明確。
新生兒停藥綜合征方面,SGAs的發(fā)生率為15%;鑒于多藥聯(lián)用的情況相當(dāng)普遍,故難以厘清SGAs的獨(dú)立影響。美國(guó)FDA已發(fā)布安全警告,就新生兒異常肌肉運(yùn)動(dòng)及停藥綜合征的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了提示。
對(duì)嬰幼兒發(fā)育的影響:現(xiàn)有證據(jù)提示安全
Peng等使用BSID-III評(píng)估了76名宮內(nèi)曾暴露于SGAs的2月大嬰兒的發(fā)育情況,并將其與未暴露同齡兒進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示,前者在認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、社交/情緒功能及適應(yīng)行為方面存在短期的發(fā)育延遲。近年來(lái)的一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究中,暴露于氯氮平相比于暴露于其他SGAs的嬰兒在發(fā)育方面無(wú)顯著差異。
然而,6及12個(gè)月大時(shí),暴露及非暴露組嬰兒在上述方面即無(wú)顯著差異。此時(shí),不同抗精神病藥對(duì)發(fā)育的影響同樣無(wú)顯著差異。
結(jié)論
基于上述文獻(xiàn)回顧,我們可以得到一些初步結(jié)論:
1.若不加以治療,雙相障礙及精神分裂癥患者在妊娠期及產(chǎn)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高。
2.精神分裂癥可同時(shí)升高母親與后代的產(chǎn)科并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),而雙相障礙也可顯著升高后代相關(guān)的產(chǎn)科并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)藥物治療效應(yīng)的證據(jù)并不一致,但有研究顯示,相比于未經(jīng)治療者,接受治療者的產(chǎn)科并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更低。
3.精神分裂癥(而非雙相障礙)可能導(dǎo)致最差的產(chǎn)科轉(zhuǎn)歸,但這一結(jié)論來(lái)自沒(méi)有提供妊娠期藥物暴露數(shù)據(jù)的研究。
4.無(wú)論是作為整體還是單獨(dú)分析,SGAs均不升高胎兒發(fā)生缺陷的風(fēng)險(xiǎn);就發(fā)育而言,有關(guān)SGAs的現(xiàn)有數(shù)據(jù)也較為樂(lè)觀。
現(xiàn)有證據(jù)顯示,對(duì)于使用非典型抗精神病藥的雙相障礙及精神分裂癥患者而言,妊娠期內(nèi)維持藥物治療仍是相對(duì)明智而有利的選擇,但須采用最低有效劑量,同時(shí)須考慮到妊娠相關(guān)的生理變化因素。其他實(shí)用建議可參考今日第二條圖文。