2017年3月18日，由中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會主辦、華大基因協(xié)辦的《國際基因組學(xué)大會：生育健康臨床應(yīng)用》在國家基因庫成功召開。會議就孕前指導(dǎo)、產(chǎn)前檢測、新生兒篩查、單基因遺傳病、輔助生殖、病原檢測等領(lǐng)域的最新科研進(jìn)展和最前沿臨床應(yīng)用展開了豐富的學(xué)術(shù)交流。本文匯總了與會專家的討論精華。在NGS時代，如何實現(xiàn)出生缺陷的防控？我們來看看專家們怎么說！

　　我國是出生缺陷高發(fā)的國家之一，預(yù)防出生缺陷已成為一項重大工程。基因科技的進(jìn)步，給出生缺陷的防控帶來了深刻的影響，也給產(chǎn)前篩查和診斷帶來了很大的變化。基因科技在預(yù)防出生缺陷領(lǐng)域已然不可或缺，國家衛(wèi)計委在《關(guān)于加強(qiáng)生育全程基本醫(yī)療保健服務(wù)的若干意見》中強(qiáng)調(diào)了推動基因檢測技術(shù)在出生缺陷綜合防治中的科學(xué)應(yīng)用。

　　2017年3月18日，由中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會主辦、華大基因協(xié)辦的《國際基因組學(xué)大會：生育健康臨床應(yīng)用（InternationalConferenceonGenomicsinReproductiveHealth）》在國家基因庫成功召開。會議除了邀請國內(nèi)外行業(yè)領(lǐng)軍人物、科研主力、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域相關(guān)專家學(xué)者以外，還首次邀請了開展無創(chuàng)產(chǎn)前檢測全覆蓋地區(qū)的政府代表人士與會。做到了科研，臨床于政府人員的零距離交流。眾多專家學(xué)者以“群策群力控制出生缺陷”為主題，共同探討了基因科技在生育健康方向的臨床應(yīng)用，就孕前指導(dǎo)、產(chǎn)前檢測、新生兒篩查、單基因遺傳病、輔助生殖、病原檢測等領(lǐng)域的最新科研進(jìn)展和最前沿臨床應(yīng)用展開了豐富的學(xué)術(shù)交流。

　　大會主席楊煥明院士強(qiáng)調(diào)，在當(dāng)前時代，科研及臨床工作者需要做到“順天時、建地利、通人和”。順天時，即基因科技應(yīng)順應(yīng)臨床應(yīng)用，以臨床為導(dǎo)向造福人類健康，將基因技術(shù)應(yīng)用于生育健康領(lǐng)域，控制出生缺陷；“建地利”即發(fā)展我國的國家優(yōu)勢，扎根于我國基因事業(yè)這片熱土，為中國的基因科技不斷奉獻(xiàn)；“通人和”即保持團(tuán)結(jié)、合作的態(tài)度，將測序、生信、臨床等聯(lián)系到一起，各學(xué)科人員不斷協(xié)作，解決生育健康方面的問題。

　　NIPT的現(xiàn)在與未來

　　NIPT作為當(dāng)前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最為先進(jìn)、最容易操作的唐氏綜合征檢測手段，得到了眾多專家學(xué)者的肯定。中華胎兒醫(yī)學(xué)基金會主席劉子健教授在談?wù)揘IPT的發(fā)展時表示，“NIPT篩查的準(zhǔn)確性非常高，可以達(dá)到99.5%，假陽性率低于0.5%。不過這還達(dá)不到診斷的標(biāo)準(zhǔn)，因為診斷需要有100%的測出率，0%的假陽性率。但是作為篩查，它比過往所有的唐氏綜合征篩查手段遠(yuǎn)遠(yuǎn)要好。由于這個技術(shù)的無創(chuàng)性和準(zhǔn)確性比較高，孕婦和婦產(chǎn)科對之也非常的期待和歡迎。NIPT從問世到臨床應(yīng)用，這個過程非常的快。”

　　NIPT與過去在婦產(chǎn)科中應(yīng)用的基因組學(xué)（如羊膜穿刺后的基因組分析）不同，它所受益的群體很廣，每一位孕婦只要愿意都是可以運(yùn)用。劉子健教授表示，“香港過去至少有50%以上的孕婦自費開展NIPT，澳門政府去年開始為35歲以上的孕婦免費提供NIPT代替?zhèn)鹘y(tǒng)的篩查手段。在中國大陸很多省和市政府對NIPT也有補(bǔ)貼，價格在很多孕婦可承擔(dān)的范圍之內(nèi)。”

　　NIPT在我國的發(fā)展勢頭十分強(qiáng)勁，全國婦幼衛(wèi)生監(jiān)測辦公室、中國出生缺陷監(jiān)測中心主任會朱軍教授在會上談及新形勢下中國出生缺陷現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)時表示，“在全面二孩的政策背景下，如果不進(jìn)一步加大防控力度，出生缺陷人口數(shù)勢必將增加，從而導(dǎo)致出生缺陷總量的增加。目前全國NIPT篩查量估計為200多萬。對于NIPT的價格，目前越來越多的省份已經(jīng)降到兩千元以下。NIPT的樣本量大于4000的篩查機(jī)構(gòu)也逐年增多，2016年有將近40%的機(jī)構(gòu)篩查樣本量達(dá)到4000以上，并且這個數(shù)據(jù)會越來越多。”

　　湖北省是目前國對NIPT明碼標(biāo)價的省份之一。2016年湖北省物價局、省衛(wèi)生計生委聯(lián)合發(fā)布了《關(guān)于胎兒染色體非整倍體基因檢測項目價格有關(guān)問題的通知》，明確了檢測收費標(biāo)準(zhǔn)為1460元/次，檢測費用較以前相比有了大幅度降低。在本次大會上湖北省婦幼保健院檢驗科主任王維鵬教授介紹了湖北省NIPT臨床應(yīng)用實施方案，分享了1460元/次價格的由來，以及湖北省產(chǎn)前篩查與診斷的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建。

　　2012年，NIPT首次引入到泰國，目前在泰國也得到了廣泛的應(yīng)用。泰國朱拉隆功大學(xué)的SaknanManotaya教授在會上表示，在產(chǎn)前篩查和診斷的過程中，自信和信任很重要。醫(yī)生要對技術(shù)有深刻的認(rèn)識，并與孕婦進(jìn)行有效的溝通和解釋；信任涉及到服務(wù)團(tuán)隊、檢測團(tuán)隊以及數(shù)據(jù)解析團(tuán)隊等，這些因素對NIPT的臨床實施十分重要。

　　對于NIPT未來幾年的發(fā)展，劉子健教授認(rèn)為，在未來3-5年，NIPT價格將會繼續(xù)下降，等降到每個人都可以承擔(dān)的時候，這種方法就可以替代以前所有的超聲和血清學(xué)篩查。另外，隨著技術(shù)的發(fā)展，NIPT將不僅僅能篩查三種染色體的非整倍體，還能篩查大片段的缺失和重復(fù)、微缺失和微重復(fù)、單基因疾病等。未來，NIPT的另一個發(fā)展方向是孕婦血液里胎兒的細(xì)胞。如果這項技術(shù)發(fā)展成熟，就能夠在母體的血液里面分離胎兒的游離有核紅血球細(xì)胞，這些細(xì)胞能夠真真正正的代表胎兒。當(dāng)前方法中的DNA來自胎盤，而胎盤和胎兒不一定完全一致，如果這項技術(shù)成熟，對于無創(chuàng)技術(shù)來說，會是一個更大的沖擊。

　　NIPT的臨床問題

　　NIPT是臨床基因檢測應(yīng)用最為成熟的領(lǐng)域。對于其面臨的臨床問題，與會專家也展開了深入的討論。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院前診斷中心實驗室主任季星教授表示，“目前NIPT已經(jīng)開始從高風(fēng)險人群向正常的人群擴(kuò)散，因而要考慮臨床中的一些問題。例如在不考慮價格的情況下到底是該直接做NIPT還是先做唐篩？”

　　季星教授用了一組數(shù)據(jù)來說明：對10萬名孕婦做篩查，唐氏綜合征發(fā)生率為1/700，則共有約140名唐氏患兒；唐氏篩查按5%假陽性率與70%檢出率，無創(chuàng)按98%與0.5%假陽性率來算。如果采用唐篩篩查+羊水染色體的方法，那么穿刺量為5000，診斷數(shù)為100，漏檢數(shù)為40；如果采用無創(chuàng)DNA+羊水染色體的方法，那么穿刺量為140，診斷數(shù)為138，漏檢數(shù)為2；如果采用唐氏篩查+無創(chuàng)DNA+羊水染色體的方法，那么穿刺量為100，診斷數(shù)99，漏檢數(shù)為41。這組數(shù)據(jù)充分體現(xiàn)了無創(chuàng)可以降低唐氏漏檢率的優(yōu)點，也只有把無創(chuàng)放在唐篩前面，這種優(yōu)勢才會體現(xiàn)出來。

　　深圳市人民醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心主任任景慧教授在談及NIPT臨床應(yīng)用時表示：要嚴(yán)格掌握技術(shù)的適應(yīng)癥、禁忌癥、最佳檢測時間；咨詢醫(yī)師要熟悉該技術(shù)的優(yōu)勢和局限性；所有檢測病例要嚴(yán)格追蹤，發(fā)現(xiàn)陽性病例必須要及時通知孕婦以及書面建議孕婦進(jìn)行介入產(chǎn)前診斷手術(shù)以確診；發(fā)現(xiàn)漏診病例要協(xié)助孕婦保險索賠；對于NIPT高風(fēng)險病例，一定要協(xié)助他們進(jìn)行產(chǎn)前診斷；對于NIPT低風(fēng)險孕婦，但血清生化篩查異常和/或超生檢查異常病例，一定要書面告知孕婦NIPT目前尚不能排除所有的染色體數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)異常，容易漏診。

　　NIPT假陽性是伴隨技術(shù)發(fā)展存在的問題，在本次會議中，北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科蔣宇林教授再次強(qiáng)調(diào)了NIPT假陽性和假陰性的問題，他呼吁要重視臨床上所出現(xiàn)的每一例假陽性或假陰性，這也有助于增加對NIPT的理解。產(chǎn)生NIPT假陽性/假陰性的常見原因胎兒游離DNA含量過低、胎兒胎盤不一致、母體自身原因造成染色體組成異常。這些因素又包括了存在局限性胎盤嵌合、母體染色體嵌合異常、母體染色體拷貝數(shù)改變、未確診的早孕期雙胎之一消亡、母體攜帶腫瘤。

　　產(chǎn)前診斷進(jìn)入了換賽道

　　防控出生缺陷，一定需要政府的介入，公共衛(wèi)生來實施。同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第一婦嬰保健院段濤教授在會上表示，“產(chǎn)前診斷不僅僅是技術(shù)問題，也是支付問題，更是政策問題。如今產(chǎn)前診斷進(jìn)入分子時代，進(jìn)入了單基因疾病時代，進(jìn)入了胎兒醫(yī)學(xué)時代，進(jìn)入了宮內(nèi)治療時代；也進(jìn)入了一個換賽道、換游戲規(guī)則和換players的時代，AI將是最后的終結(jié)者。”

　　在過去的幾年里，無論是對于血清學(xué)篩查還是無創(chuàng)產(chǎn)前篩查，討論得更多的是技術(shù)問題，但產(chǎn)前診斷還是一個支付的問題。在不同國家，支付渠道不一樣，最終覆蓋的面也不一樣。此外，產(chǎn)前診斷更是一個政策問題，政策制定者往往決定了公共衛(wèi)生政策的實施，也就決定了不同地區(qū)能夠采用的產(chǎn)前篩查和診斷的方案。

　　段濤教授認(rèn)為，這個時代談產(chǎn)前診斷，如果不談分子診斷，不談單基因疾病的診斷，那么產(chǎn)前診斷中心將是非常非常落后的。在當(dāng)今時代，如果光講診斷不講治療，已經(jīng)沒有太大的意義了，即不僅要診斷胎兒，還有進(jìn)行宮內(nèi)治療，包括胎兒宮內(nèi)的手術(shù)和基因治療、干細(xì)胞治療等。隨著測序技術(shù)的發(fā)展，臨床醫(yī)生面臨的問題越來越大。因為測序越多，信息量越多，挑戰(zhàn)越多，而這些問題最終要靠人工智能來解決。

　　NGS時代，如何實現(xiàn)出生缺陷的防控？

　　隨著基因科技的進(jìn)步，越來越得到科研人員以及臨床的認(rèn)可。在NGS時代，如何實現(xiàn)出生缺陷的防控？浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院主任醫(yī)師董旻岳教授在談及NGS時代的遺傳病防控前移時表示，“我們要保持三級預(yù)防原來的力度，要明顯加強(qiáng)二級預(yù)防，同時要開發(fā)無創(chuàng)診斷的手段，在一級預(yù)防上要實現(xiàn)轉(zhuǎn)型，要從無特異性的預(yù)防向具有特異性的預(yù)防發(fā)展。例如，通過更多的攜帶者篩查和PGD來從源頭阻斷出生缺陷。”

　　近十年，基因組技術(shù)往高通量、單細(xì)胞、精準(zhǔn)、快速和早期無創(chuàng)等方向發(fā)展。上海市第一婦嬰保健院產(chǎn)科副主任孫路明教授在討論基因組時代產(chǎn)前診斷面臨的風(fēng)險和挑戰(zhàn)時說，“遺傳疾病的產(chǎn)前篩查和診斷需要做好一級預(yù)防、二級預(yù)防和三級預(yù)防。其中一級預(yù)防是重點，需要兒科醫(yī)生、臨床遺傳醫(yī)生以及胎兒醫(yī)學(xué)醫(yī)生的無縫對接，還需要開設(shè)孕前遺傳咨詢門診，積累孕前新遺傳技術(shù)的經(jīng)驗等，另外還需要媒體和社會的宣傳。”

　　在過去的幾年，臨床全外顯子測序已被用于具有復(fù)雜臨床表現(xiàn)的患者。由于臨床全外顯子的分子診斷率約為30%，它是一種結(jié)束昂貴和耗時的診斷過程的有效方式。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心副院長廖燦教授分析了外顯子組測序的優(yōu)勢，結(jié)合全外顯子測序臨床病例進(jìn)行了了解析。廖教授指出，全外顯子測序在產(chǎn)前診斷結(jié)構(gòu)異常胎兒中應(yīng)用的優(yōu)勢是可以提高分子診斷率，為產(chǎn)前咨詢提供有力依據(jù)。但是許多重要的臨床特征在產(chǎn)前診斷全外顯子測序時無法被檢測到，這就給全外顯子測序在產(chǎn)前診斷上帶來了挑戰(zhàn)。

　　聽力障礙是最常見的出生缺陷之一，也是臨床上最常見的遺傳病之一。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，我國在聾病治療領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展。中國人民解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）主任醫(yī)師王秋菊教授在會上介紹了聾病研究與轉(zhuǎn)化應(yīng)用，并介紹了中國聾病基因組計劃。“中國聾病基因組計劃”以新一代測序技術(shù)（NGS）為核心助力聾病患者基因檢測，以遺傳咨詢?yōu)榛A(chǔ)向患者提供國際咨詢會診方案。擬在五年內(nèi)完成10萬-20萬例聾病基因組研究，繪制中國人群耳聾基因圖譜，制定臨床聾病分子篩查與診斷指南，建立中國聾病遺傳咨詢體系，培養(yǎng)合格的臨床聾病遺傳咨詢師。通過對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計和匯總分析，建立中國聾病基因型與表型數(shù)據(jù)庫，為患者提供全面的遺傳咨詢和臨床指導(dǎo)。為阻斷遺傳性耳聾的傳遞與發(fā)生，實現(xiàn)聾病三級防控精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，提高我國聾病防控整體水平。

　　NGS、染色體基因芯片分析（CMA）、全外顯子測序、全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）等分子診斷技術(shù)的應(yīng)用，也給預(yù)防出生缺陷帶來了一些新的思考。第三軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（西南醫(yī)院）產(chǎn)前診斷中心主任姚宏教授在會上表示，在分子生物學(xué)技術(shù)高速發(fā)展的時代，我們應(yīng)該思考四個問題——NIPT與超聲結(jié)構(gòu)異常的軟指標(biāo)、NGS孕前篩查與CMA臨床應(yīng)用、傳統(tǒng)技術(shù)（核型分析）不能丟、產(chǎn)前診斷中心職責(zé)與規(guī)模。

　　除了在預(yù)防出生缺陷上取得顯著效果，基因組學(xué)在新生兒疾病診治上也取得了新的進(jìn)展。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院兒科教研室和兒科研究室副主任岳少杰教授在會上介紹了二代測序在新生兒重癥感染上的精準(zhǔn)診治，她詳細(xì)解析了如何診治新生兒細(xì)菌性腦膜炎，如何提高診斷提高率等。她說，“新生兒腦膜炎臨床表現(xiàn)不典型，顱內(nèi)壓增高征出現(xiàn)較晚，又常缺乏腦膜刺激征，早期診斷較難，因而需要提高警惕。”

　　高通量測序與輔助生殖

　　隨著高通量測序的發(fā)展，其在輔助生殖領(lǐng)域的臨床應(yīng)用效果也日益顯著，已給多數(shù)患者帶來了福音。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院徐晨明教授在談及高通量測序技術(shù)在輔助生殖領(lǐng)域的臨床應(yīng)用時表示，NGS以大規(guī)模并行測序為特征，可一次并行對幾十萬到幾百萬條DNA分子進(jìn)行序列測定，有效提高了實驗和研究效率。相對于sanger測序，NGS擁有了高通量和低單堿基成本的特點，這使其在臨床檢測領(lǐng)域擁有了得天獨厚的優(yōu)勢，為傳染病監(jiān)測、遺傳病研究和臨床遺傳病檢測帶來了深刻的變化。

　　中信湘雅生殖與遺傳?？漆t(yī)院院長盧光琇教授說，“去年是二胎的政策高峰期，如果做試管嬰兒的孕婦接受PGD和PGS，那么高齡孕婦將擁有與年輕孕婦一樣的妊娠率。”2015年中信湘雅生殖與遺傳?？漆t(yī)院為一萬多名患者提供了遺傳咨詢服務(wù)平臺，完成染色體病檢測5萬多例，完成了將近兩百種單基因病基因檢測，建立了一百多種單基因病PGD平臺；至2016年4月，有一千多例PGD/PGS試管嬰兒在該院出生。另外，針對相互易位和羅氏易位攜帶者的PGD，他們建立了鑒定平衡易位胚胎的MicroSeq技術(shù)。

　　對于輔助生殖技術(shù)，北京婦產(chǎn)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科主任王玉樹教授表示，所有的技術(shù)都應(yīng)該進(jìn)行術(shù)前遺傳咨詢，包括AIH術(shù)前遺傳咨詢、IVF/ICSI術(shù)前遺傳咨詢、PGD術(shù)前遺傳咨詢，供精供卵指征遺傳咨詢。對于AIH的遺傳咨詢，應(yīng)該考慮要不要行染色體篩查？要不要行產(chǎn)前診斷？要不要直接進(jìn)行PGD/PGS？對于IVF遺傳咨詢，要考慮何時進(jìn)行IVF+產(chǎn)前診斷？何時直接PGD？是否PGD也無法解決問題？對于ICSI遺傳咨詢，要考慮男方染色體檢查、男方微染色體微缺失檢查。

　　經(jīng)驗分享

　　在本次大會中，與會專家除了針對健康生育展開討論之外，還分享了發(fā)展經(jīng)歷。

　　河南省長垣縣代表呂金玉在發(fā)言中提到，2016年1月長垣縣開始實施“基因檢測民生項目”，包括無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測、新生兒遺傳代謝病基因檢測、新生兒遺傳性耳聾基因檢測、建立新生兒DNA檔案、HPV基因篩查等五個項目。以無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測為例，在長垣縣共完成13000多例檢測，其中檢測出25個缺陷兒，挽救了25個家庭。有效的減少了當(dāng)?shù)丶彝サ囊虿》地毜陌l(fā)生。

　　黔西南州代表梁龍甫在會上總結(jié)了黔西南的“興義模式”成功經(jīng)驗，他指出，黔西南的成功經(jīng)驗可以概括為：先試點，后鋪開，多部門配合，夯實基因檢測項目的實施基礎(chǔ)。同時結(jié)合實際，做好基因檢測的經(jīng)費保障。眾所周知黔西南州并不是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，但是在2014年黔西南就率先全國將基因檢測納入醫(yī)保補(bǔ)貼范圍，足見全州對基因檢測事業(yè)的支持。

　　談到黔西南州未來的在基因檢測方面的規(guī)劃時，梁龍甫表示，黔西南未來將繼續(xù)攜手華大基因，著力于推動基因檢測樣本信息、臨床治療、隨訪信息“三位一體”數(shù)據(jù)的收集、整理，幫助醫(yī)療機(jī)構(gòu)建設(shè)現(xiàn)代健康服務(wù)平臺，承接數(shù)據(jù)收集、整理、隨訪、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價工作，筑牢生命健康的屏障，切實提高全州出生人口素質(zhì)和全民健康水平，創(chuàng)新推動健康黔西南建設(shè)，助力同步小康。