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Cancer Res:干擾RNA篩選發(fā)現(xiàn)乳腺癌抵抗藥物治療的關(guān)鍵

2017-03-07 來(lái)源:新浪網(wǎng)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:研究人員在篩選結(jié)果中發(fā)現(xiàn)PDK1這種激酶的表達(dá)發(fā)生下調(diào)以后能夠增加ER陽(yáng)性MCF-7細(xì)胞對(duì)ribociclib的敏感性。利用GSK2334470這種藥物分子對(duì)PDK1進(jìn)行藥物抑制再聯(lián)合使用ribociclib或者palbociclib(另外一種CDK抑制劑)可以協(xié)同抑制一系列ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞系的增殖并促進(jìn)凋亡。

   近日,美國(guó)范德堡大學(xué)的研究人員在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊CancerResearch上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究進(jìn)展,他們?yōu)榱税l(fā)現(xiàn)雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞抵抗CDK4/6抑制劑的機(jī)制,使用全激酶組siRNA篩選來(lái)發(fā)現(xiàn)發(fā)生下調(diào)以后能夠增加細(xì)胞對(duì)ribociclib這種藥物的敏感性的激酶。

  研究人員在篩選結(jié)果中發(fā)現(xiàn)PDK1這種激酶的表達(dá)發(fā)生下調(diào)以后能夠增加ER陽(yáng)性MCF-7細(xì)胞對(duì)ribociclib的敏感性。利用GSK2334470這種藥物分子對(duì)PDK1進(jìn)行藥物抑制再聯(lián)合使用ribociclib或者palbociclib(另外一種CDK抑制劑)可以協(xié)同抑制一系列ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞系的增殖并促進(jìn)凋亡。
 
  研究人員還在進(jìn)行了慢性藥物暴露處理之后篩選出抵抗ribociclib的MCF-7,T47D和HCC1428細(xì)胞,并且發(fā)現(xiàn)相比于對(duì)藥物敏感的細(xì)胞來(lái)說(shuō),這些細(xì)胞內(nèi)PDK1,P-RSK2,P-AKT和P-S6都會(huì)出現(xiàn)增加。
 
  細(xì)胞周期分析結(jié)果表明抑制CDK4/6無(wú)法誘導(dǎo)抵抗ribociclib的細(xì)胞發(fā)生G1期暫停,S期縮減以及細(xì)胞衰老。發(fā)生藥物抵抗的細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)出P-CDK2,cyclinA,cyclinD,cyclinE以及S477/T479P-AKT的顯著升高,S477/T479是AKT上CDK2依賴性的磷酸化位點(diǎn),磷酸化的發(fā)生僅限于細(xì)胞周期的S期,對(duì)于AKT發(fā)揮全部激酶活性非常重要。
 
  研究人員還發(fā)現(xiàn)GSK2334470或者CDK抑制劑dinaciclib能夠使那些對(duì)ribociclib產(chǎn)生抵抗的細(xì)胞重新獲得對(duì)CDK4/6抑制劑的藥物敏感性;但是ribociclib/GSK2334470這種藥物組合對(duì)產(chǎn)生藥物抵抗的細(xì)胞的抑制作用要比ribociclib/dinaciclib更加強(qiáng)力。ribociclib/GSK233447可以完全消除P-Rb,P-S6,P-RSK2,P-CDK2,cyclinA,cyclinD1和cyclinE的表達(dá),但是ribociclib/dinaciclib無(wú)法實(shí)現(xiàn)。
 
  更進(jìn)一步的研究表明,ribociclib聯(lián)合GSK233447或PI3Kα抑制劑alpelisib能夠誘導(dǎo)MCF-7異種移植小鼠模型的腫瘤退化。最后研究人員還發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過(guò)palbociclib的短期治療后,ER陽(yáng)性的腫瘤表現(xiàn)出PDK1,P-S6和cyclinD1表達(dá)水平的增加。這些數(shù)據(jù)表明PI3K/PDK1在介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞獲得對(duì)CDK4/6抑制劑的抵抗方面發(fā)揮重要作用。
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