為了梳理結直腸癌顯著的異質性，從2016ASCO開始，原發(fā)灶位于結腸“左”側或“右”側成為關注的熱點。Ⅲ期研究CALGB/SWOG80405的回顧性分析揭示了轉移性結直腸癌中腫瘤解剖部位與預后的相關性。

　　腫瘤起源于左側結腸（結腸脾曲、降結腸、乙狀結腸和直腸）的患者與右側（盲腸、升結腸）相比預后更好。

　　左側結直腸癌的分子特征

　　在CALGB/SWOG80405的研究中，左側結直腸癌的預后更好，提示左側和右側病變對生物治療的反應不同，內在原因可能是不同部位腫瘤的分子表達差異。此外，直腸癌與左側結腸癌的生物學行為不盡相同，背后的分子變異也有待探索。

　　Salem博士和他的同事對直腸癌和左側結腸癌的分子特征進行了研究。包括三個部位：結腸脾區(qū)+降結腸（SFT）、乙狀結腸（SgT）和直腸（RT）。

　　研究內容

　　研究共納入1457例左側結直腸癌標本，其中結腸脾區(qū)至降結腸（SFT）125例，乙狀結腸（SgT）460例，直腸（RT）872例。

　　采用免疫組化、微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測、原位雜交技術和二代測序（NGS）對標本的蛋白表達和基因異常情況進行分析。腫瘤突變負荷僅針對散發(fā)性錯義突變。

　　主要結果

　　研究顯示，左側結直腸癌三個不同部位腫瘤之間的分子改變存在顯著差異，主要包括：

　　微衛(wèi)星不穩(wěn)定發(fā)生率隨著腫瘤下移而有所下降，結腸脾區(qū)+降結腸（7%）→乙狀結腸（4%）→直腸（0.7%）。

　　結腸脾區(qū)+降結腸和乙狀結腸癌中MGMT和TOPO1蛋白表達顯著低于直腸癌，而TOP2A蛋白表達明顯高于直腸癌。

　　與直腸癌相比，結腸脾區(qū)+降結腸癌中PIK3CA、BRAF、HNF1A、CTNNB1和GNAS基因突變頻率更高，而TP53和APC基因突變頻率低。

　　與乙狀結腸癌相比，結腸脾區(qū)+降結腸癌中BRAF和HNF1A基因突變頻率更高，而APC基因突變頻率低。

　　與乙狀結腸癌相比，直腸癌中TLE3、TOPO1、TUBB3和MGMT蛋白表達升高。

　　腫瘤中每百萬堿基中出現(xiàn)≥17個突變定義為存在腫瘤突變負荷。結腸脾區(qū)+降結腸癌與乙狀結腸和直腸癌相比突變負荷率更高（8.8%vs1.6%vs4.2%）。

　　左側結直腸癌三個亞組中，腫瘤細胞和腫瘤浸潤淋巴PD-L1表達，以及HER2過表達/擴增無明顯差異。

　　左側結直腸癌三個亞組中，腫瘤突變負荷都與微衛(wèi)星不穩(wěn)定相關。

　　進一步分析發(fā)現(xiàn)，起源于右側結直腸的腫瘤與左側結腸和直腸相比，也存在較大的分子差異：

　　微衛(wèi)星不穩(wěn)定發(fā)生率從結腸右側到左側有顯著變化，右半結腸（22%）→降結腸（7%）→直腸（1%）。

　　與右側結腸癌相比，直腸癌中HER2擴增更為常見（1.3%vs5.4%）。

　　與右側結腸癌相比，直腸癌中MGMT、TOPO1、和TUBB3蛋白升高，而EGFR、TS和PD-1蛋白表達降低。

　　與右側結腸癌相比，直腸癌中TP53和APC基因突變頻率更高，而PIK3CA、BRAF、CTNNB1、BRCA1、PTEN和ATM基因突變頻率低。

　　結語

　　該研究在較大的樣本量基礎上探索了結直腸癌“左”和“右”問題潛在的分子生物學特點，提示直腸癌與左側結腸癌相比，具有不同的分子變化特征。

　　原發(fā)腫瘤部位在左側或右側應成為今后結直腸癌臨床研究必需考量的分層因素，但現(xiàn)在的數(shù)據還不足以將直腸和左側結腸區(qū)分對待。

　　結直腸癌“左”和“右”的差異似乎沒有明確清晰的界限，更多可能是一種從右到左連續(xù)性的變化。