新解：精神分裂癥患者為何吸煙率高？

2017-01-25 來(lái)源：醫(yī)脈通精神科標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：一項(xiàng)新研究顯示，穩(wěn)定攝入尼古丁可在動(dòng)物模型中有效逆轉(zhuǎn)精神分裂癥相關(guān)基因所導(dǎo)致的大腦活動(dòng)缺損。這一新發(fā)現(xiàn)有助于進(jìn)一步解釋精神分裂癥的病因，以及該病患者的吸煙率為何居高不下。該研究于1月23日在線發(fā)表于NatureMedicine（影響因子30.357）。

　　本項(xiàng)動(dòng)物研究顯示，CHRNA5基因多態(tài)性可能與前額葉功能低下相關(guān)，進(jìn)而在精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展中扮演著角色，而慢性給予尼古丁則可有效逆轉(zhuǎn)相關(guān)的前額葉功能低下。

　　這一結(jié)果為精神分裂癥患者吸煙的「自我治療」假說(shuō)提供了生物學(xué)證據(jù)，也為精神科新藥研發(fā)開辟了方向。

　　一項(xiàng)新研究顯示，穩(wěn)定攝入尼古丁可在動(dòng)物模型中有效逆轉(zhuǎn)精神分裂癥相關(guān)基因所導(dǎo)致的大腦活動(dòng)缺損。這一新發(fā)現(xiàn)有助于進(jìn)一步解釋精神分裂癥的病因，以及該病患者的吸煙率為何居高不下。該研究于1月23日在線發(fā)表于NatureMedicine（影響因子30.357）。

　　本項(xiàng)動(dòng)物研究中，基于關(guān)鍵基因開發(fā)的精神分裂癥小鼠模型每天被給予尼古丁，并接受了行為學(xué)測(cè)試。2天后，這些小鼠的腦活動(dòng)水平即得到提高，1周后恢復(fù)至正常水平。

　　研究背景

　　法國(guó)巴斯德研究所的UweMaskos領(lǐng)導(dǎo)開展了本項(xiàng)研究，該團(tuán)隊(duì)試圖探尋「前額葉功能低下」（hypofrontality）的潛在原因。前額葉負(fù)責(zé)諸多高階認(rèn)知進(jìn)程，并受煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）激活的調(diào)節(jié)。前額葉功能低下指腦前額葉神經(jīng)元點(diǎn)火的減少，被視為很多精神分裂癥患者認(rèn)知受損的根源，包括注意力、記憶力、決策能力及理解言語(yǔ)能力受損。

　　另一方面，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）顯示，編碼α5nAChR亞單位的CHRNA5基因多態(tài)性可升高罹患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)；然而，其機(jī)制尚不明確。此外，這些個(gè)體也更容易吸煙。臨床工作中，精神分裂癥患者吸煙的比例也確實(shí)遠(yuǎn)高于一般人，且很多患者為重度吸煙者。長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直懷疑吸煙是這些患者“自我治療”的途徑，但有力的生物學(xué)證據(jù)仍不足。

　　研究發(fā)現(xiàn)

　　基于上述背景，研究者提出了以下問(wèn)題：CHRNA5基因單核苷酸多態(tài)性（SNP）是否可導(dǎo)致前額葉功能低下？若得以驗(yàn)證，尼古丁能否擾亂這一進(jìn)程？

　　研究顯示，α5SNP小鼠在社交及感覺運(yùn)動(dòng)門控任務(wù)中表現(xiàn)出神經(jīng)認(rèn)知行為缺陷，其機(jī)制涉及血管活性腸多肽（VIP）及生長(zhǎng)抑素（SOM）中間神經(jīng)元活動(dòng)水平的改變，最終導(dǎo)致前額葉2/3層錐體神經(jīng)元活動(dòng)水平下降。行為學(xué)測(cè)試中，α5SNP的小鼠的表現(xiàn)類似于人類精神分裂癥患者的前額葉功能低下，包括不能抑制驚嚇?lè)磻?yīng)及厭惡社交等。

　　給予尼古丁后的小鼠錐體神經(jīng)元活動(dòng)水平

　　研究者通過(guò)控制尼古丁劑量，使小鼠的血尼古丁水平與人類吸煙者中相當(dāng)。通過(guò)使用雙光子鈣成像技術(shù)，研究者發(fā)現(xiàn)：給予尼古丁2天后，野生型（WT）小鼠的錐體神經(jīng)元活性即顯著升高，給藥2周時(shí)仍持續(xù)上升；α5SNP小鼠則在給藥1-2周內(nèi)達(dá)到了野生型小鼠的基線活動(dòng)水平。

　　上述結(jié)果為精神分裂癥患者吸煙的「自我治療」假說(shuō)提供了新的生物學(xué)證據(jù)。另外，前額葉功能低下也與成癮、注意缺陷多動(dòng)障礙及雙相障礙等精神障礙相關(guān)，故本研究的前景可能更為廣闊，提示了尼古丁受體在精神科新藥研發(fā)中的重要價(jià)值。