本項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示，針對(duì)漢族急性期精神分裂癥患者，5mg奧氮平+5mg三氟拉嗪的療效及安全性與10mg奧氮平相當(dāng)。

　　此類聯(lián)用方式能否推廣至其他藥物，仍需進(jìn)一步研究確認(rèn)。

　　抗精神病藥單藥治療是精神分裂癥治療的主流，也得到了眾多權(quán)威指南的推薦。然而在臨床工作中，抗精神病藥聯(lián)合治療也相當(dāng)常見，尤其是在亞洲；其中，一種第一代抗精神病藥（FGA）聯(lián)用一種第二代抗精神病藥（SGA）是最常見的聯(lián)用方式。

　　盡管抗精神病藥聯(lián)合治療一般被視為「最后的選擇」，但既往研究報(bào)告稱，聯(lián)用抗精神病藥可能出于諸多考慮，包括增強(qiáng)療效，以及降低藥物總劑量/副作用負(fù)擔(dān)。不同種類抗精神病藥的副作用譜系也存在差異，如奧氮平EPS及血催乳素升高的風(fēng)險(xiǎn)較低，但體重增加及血糖血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)較高；三氟拉嗪EPS相當(dāng)常見，而致體重增加的效應(yīng)則顯著弱于大部分SGAs。另外，兩種藥物的氯丙嗪等價(jià)劑量相似。

　　那么問(wèn)題來(lái)了：相比于全劑量的奧氮平，低劑量奧氮平聯(lián)合低劑量三氟拉嗪能否在保證抗精神病療效的基礎(chǔ)上降低副作用，如代謝不良反應(yīng)？為探討這一課題，來(lái)自高雄市立凱旋醫(yī)院的一組研究者開展了一項(xiàng)為期6周的固定劑量隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，并于1月18日在線發(fā)表于SchizophreniaResearch（影響因子4.453）。

　　研究受試者均為精神分裂癥急性加重的漢族人，入組標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）軀體狀況良好，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)無(wú)異常；（2）年齡18-55歲；（3）滿足DSM-IV精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）基線CGI-S得分≥4；（5）過(guò)去6個(gè)月內(nèi)無(wú)滿足DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)的酒藥濫用或依賴；（6）過(guò)去3個(gè)月未使用長(zhǎng)效抗精神病針劑。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）既往無(wú)奧氮平或三氟拉嗪嚴(yán)重不良反應(yīng)史；（2）無(wú)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙及惡性綜合征史；（3）妊娠或存在妊娠/哺乳風(fēng)險(xiǎn)的女性；（4）難治性精神分裂癥患者，或此前曾使用過(guò)氯氮平或電休克治療。

　　為期至少3天的洗脫期后，94名受試者以1:1的比例被隨機(jī)分入5mg奧氮平+5mg三氟拉嗪組（n=47）或10mg奧氮平組（n=47）。研究期間，受試者可使用苯二氮?改善失眠及激越，也可使用抗膽堿能藥物比哌立登緩解運(yùn)動(dòng)副作用，但禁止預(yù)防性使用后者。治療為期6周。研究主要轉(zhuǎn)歸包括PANSS量表減分、安全性指標(biāo)、副作用、生活質(zhì)量等；治療應(yīng)答的定義為PANSS總分下降≥30%。

　　受試者平均年齡為39.2±8.0歲，44.4%為女性，基線平均PANSS總分為96.3±16.8，提示病情較為嚴(yán)重。治療前的人口學(xué)數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等無(wú)顯著組間差異。4名受試者因撤回知情同意等原因退出研究。

　　主要發(fā)現(xiàn)

　　脫落率

　　共有23名受試者提前脫落，兩組無(wú)顯著差異。最常見的三個(gè)原因?yàn)榀熜芳眩?lián)合組6人，單藥組8人），不耐受（聯(lián)合組1人，單藥組4人），對(duì)臨床研究不依從（聯(lián)合組2人，單藥組0人）。兩組提前脫落的時(shí)間無(wú)顯著差異。

　　療效

　　兩組PANSS總分平均減分

　　兩組PANSS總分均較基線顯著下降，提示治療有效。在每個(gè)訪視點(diǎn)（第1、2、3、4、6周），兩組在PANSS總分/子量表減分、CGI-S、CDSS及GAF改善方面均無(wú)顯著差異（如上圖）。

　　應(yīng)答率及實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)答的時(shí)間方面，第1、2、3、4、6周，兩組的應(yīng)答率均無(wú)顯著差異，應(yīng)答平均所需時(shí)間同樣無(wú)顯著差異。

　　安全性及生活質(zhì)量

　　第1、2、3、4、6周，兩組在體重、BMI及腰圍方面均無(wú)顯著差異，EPS（AIMS、BAS、SAS）、脈搏、血壓、QTc間期、空腹血糖/脂、肝腎功能、催乳素水平及QOL方面同樣未見顯著差異。研究中未出現(xiàn)QTc＞480ms的個(gè)案。

　　至少出現(xiàn)一種UKU量表副作用的患者比例，兩組無(wú)顯著差異（聯(lián)用組71.7%vs.單藥組79.5%,p=0.39）。兩組報(bào)告最多的副作用均為體重增加和唾液減少/口干。

　　輔助用藥

　　聯(lián)用組使用比哌立登的人數(shù)多于單藥組（7人vs.1人），但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.059）。兩組使用苯二氮?的受試者比例相仿（76.1%vs.75.0%）。

　　討論

　　本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)急性期精神分裂癥患者，5mg奧氮平+5mg三氟拉嗪的療效及安全性與10mg奧氮平相當(dāng)。就療效而言，這一研究與其他類似研究共同挑戰(zhàn)了既往多藥聯(lián)合時(shí)有關(guān)藥物劑量的觀念。一個(gè)失望之處在于，相比于奧氮平單藥治療，聯(lián)合治療未能帶來(lái)體重方面的獲益，一個(gè)可能的原因在于，奧氮平的體重增加效應(yīng)在5-20mg/d的劑量范圍內(nèi)并非劑量依賴性。

　　盡管存在多重受體阻斷效應(yīng)的SGAs自身即可被視為多藥聯(lián)合，但在臨床中，聯(lián)用抗精神病藥仍受到了較多的批評(píng)，原因包括抗精神病藥劑量增加、劑量依賴性的副作用增多、藥物相互作用及依從性問(wèn)題等。

　　然而，SGAs聯(lián)用FGAs的一個(gè)重要好處在于治療成本較低。本研究團(tuán)隊(duì)此前已開展低劑量利培酮+低劑量氟哌啶醇vs.全劑量利培酮，以及低劑量氨磺必利+低劑量舒必利vs.全劑量氨磺必利的研究，結(jié)合本項(xiàng)研究結(jié)果，此種聯(lián)用形式的療效及安全性與單藥治療相當(dāng)，且更為便宜。畢竟，治療成本也是影響依從性的重要因素之一，尤其是在中低收入國(guó)家。

　　本研究存在一些局限之處，如樣本量較?。ń邮芨深A(yù)的受試者共90人）、洗脫期較短（3天）、干預(yù)時(shí)間較短（6周）等，故解讀結(jié)果時(shí)仍須謹(jǐn)慎。上述結(jié)果能否進(jìn)一步推廣至其他組合，其他抗精神病藥之間以適宜的比例聯(lián)用能否帶來(lái)理想的療效及安全性收益，仍有待進(jìn)一步研究。