2016年1月，中國國家癌癥中心主任赫捷院士等在《臨床醫(yī)師癌癥雜志》（CACancerJClin）雜志發(fā)布的《2015年中國癌癥統(tǒng)計》數(shù)據(jù)顯示，我國胰腺癌占總體惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第9位和第6位，并且呈快速上升趨勢。美國的流行病學數(shù)據(jù)預計2016年胰腺癌死亡率列第4位，2030年將升至第2位?？傮w來說，全球范圍內(nèi)胰腺癌發(fā)病率逐年上升，預后極差。因此，為了更好地提高胰腺癌診治水平，亟須轉(zhuǎn)化醫(yī)學以及臨床研究的快速發(fā)展。本文就2016年胰腺癌研究進展進行回顧。

　　胰腺癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學進展

　　新的胰腺癌分型：胰腺癌是四種獨立的疾病

　　2016年初，《自然》雜志發(fā)表重要研究，通過對7年中456份胰腺癌樣本基因組測序分析，最終確定正常胰腺組織惡化過程關鍵的10條信號通路和32個基因，揭示四種胰腺癌亞型，即鱗型（Squamous）、胰腺祖細胞型（PancreaticProgenitor）、免疫源性（Immunogenic）和內(nèi)外分泌異常分化型（ADEX）。研究提示胰腺癌可能是四種獨立疾病，擁有不同的生存率、治療方法和遺傳學特征，鑒定不同的胰腺癌類型為胰腺癌精準醫(yī)療提供了依據(jù)，遺傳機制的鑒定也為抗癌藥研發(fā)提供了良好分子基礎。

　　新的胰腺癌進展觀點：逐步積累還是一步爆發(fā)？

　　1996年，赫魯本（Hruban）等提出促癌基因KRAS及抑癌基因CDKN2A、TP53和SMAD4等突變的逐步積累是胰腺癌進展基礎。然而，2016年一項最新研究對此提出挑戰(zhàn)。諾塔（Notta）等檢測107例胰腺癌患者基因組，發(fā)現(xiàn)染色體碎裂事件可導致胰腺癌發(fā)生所必須的兩個或者更多基因突變同時發(fā)生，而不是之前認為的順次發(fā)生。然而，部分胰腺癌中染色體碎裂事件仍符合逐步進展模型，其中一例患者染色體碎裂導致單拷貝CDKN2A、TP53和SMAD4驅(qū)動基因同時失活，但仍存在5個重要突變不與這3個基因突變同時發(fā)生，表明胰腺癌進展中的一個步驟可能包括多種突變。研究為揭示胰腺癌起源和進展的分子機制提供了思路。

　　胰腺癌臨床研究進展

　　多學科綜合診治（MDT）理念

　　胰腺癌MDT診療模式，應以胰腺外科為中心，聯(lián)合腫瘤內(nèi)科、放療科、消化內(nèi)科、病理、放射診斷科、營養(yǎng)科、麻醉科、重癥監(jiān)護病房（ICU）等科室專家,在固定時間和地點，針對某一疾病，進行討論并制定出治療方案。MDT模式首先打破了“單打獨斗”模式，避免由于單一、混亂的診治而耽誤病情的情況。

　　其次，MDT團隊可充分利用現(xiàn)有醫(yī)療資源，制定出最合理方案，提高疾病治療效果。

　　第三，通過MDT，患者可避免重復性醫(yī)療過程，節(jié)約住院時間的同時節(jié)約檢查費用。

　　精準醫(yī)療模式

　　胰腺癌的精準醫(yī)療模式，則可以在MDT多學科聯(lián)合制定好方案后，根據(jù)患者的基因變化等數(shù)據(jù)，來判斷治療方案的敏感性、耐藥性、預后等問題，以此對患者進行個體化的治療，使得治療更加精準有效。

　　目前來說，在MDT這種多學科合作、共同診治的理念下，貫徹進行精準醫(yī)療的模式，是針對胰腺癌患者進行治療的最佳方案。

　　臨床研究進展

　　輔助治療

　　ESPAC-4研究吉西他濱（GEM）+卡培他濱（CAP）對比GEM單藥用于胰腺癌根治術后輔助治療的國際多中心、開放性、隨機對照Ⅲ期臨床研究。

　　2016年6月，美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會報道ESPAC-4研究結(jié)果。GEM+CAP組總生存（OS）顯著長于GEM單藥組（28.0個月對25.5個月）；5年OS率為28.8%對16.3%；GEM+CAP組不良反應多于GEM單藥組，但總體可控，且不存在統(tǒng)計學差異，嚴重不良反應（SAE）發(fā)生率為24%對26%。GEM+CAP5年OS率高于之前ESPAC研究，包括無輔助化療8.0%、放化療10.8%和5-氟尿嘧啶（FU）/亞葉酸鈣（FA）15.9%。ESPAC-4研究結(jié)果提示，治療晚期胰腺癌的藥物用于輔助治療，或許可為患者帶來更大獲益，所有胰腺癌患者均應參與隨機對照臨床研究，必須評估有效的生物標志物。GEM+CAP可成為胰腺癌術后輔助治療新的標準方案。

　　JASPAC-01研究比較胰腺癌術后輔助化療替吉奧在生存期及生活質(zhì)量方面是否非劣效于GEM。

　　2016年7月，《柳葉刀》（Lancet）雜志在線發(fā)表JSPAC-01更新數(shù)據(jù)，研究納入的385例胰腺癌患者中，不僅達到了非劣效性，同時也達到了優(yōu)效性終點（P＜0.0001）。與GEM組比較，替吉奧中位OS期顯著延長（46.5個月對25.5個月）；死亡風險降低（HR=0.57）；無復發(fā)生存（RFS）期也顯著延長（22.9個月對11.3個月，HR=0.60）。其中，預后較差的局部復發(fā)和肝轉(zhuǎn)移的風險也顯著降低。GEM組與替吉奧組的5年OS率分別為24.4%和44.1%。對于亞洲人群，替吉奧單藥也是胰腺癌輔助治療好的選擇。

　　晚期一線治療

　　MAESTRO研究evofosfamide（TH302）+GEM對安慰劑+GEM治療轉(zhuǎn)移或局部進展不可切除胰腺導管腺癌，隨機、雙盲Ⅲ期臨床研究。

　　2016年2月，ASCO胃腸腫瘤研討會（ASCOGI）會議報道MAESTRO研究結(jié)果。TH302+GEM對Placebo+GEM中位OS為8.7月對7.6個月；1年OS率為34.2%對29.8%（P=0.059）；中位無進展生存（PFS）期為5.5個月對3.7個月（P=0.002）。盡管MAESTRO研究主要研究終點OS期僅獲得了邊緣性的統(tǒng)計學差異，但TH302這個乏氧相關藥物和胰腺癌標準治療藥物GEM聯(lián)合仍對PFS和客觀有效率（ORR）具有貢獻，也未觀察到新的安全性問題。

　　值得一提的是，該研究入組了123例（17%）來自日本和韓國的亞洲患者，這些亞組患者在聯(lián)合治療組的死亡風險較安慰劑組下降了42%，聯(lián)合治療組獲得了12.0個月的OS期，而在安慰劑組OS期僅有8.5個月。

　　對比本研究中其他種族（歐洲和美國患者聯(lián)合治療組OS期均為7.4個月）的患者，亞洲患者的OS獲益最大。這個亞組分析結(jié)果若能夠得到進一步驗證，或許能為亞洲的胰腺癌患者帶來新的治療突破。

　　晚期二線治療

　　NAPOLI-1研究納米脂質(zhì)體伊立替康、5-FU/LV、納米脂質(zhì)體伊立替康+5-FU/LV三組比較，治療GEM治療后進展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌的Ⅲ期臨床研究。

　　2016年2月，Lancet雜志在線發(fā)表NAPOLI-1更新數(shù)據(jù)，接受納米脂質(zhì)體伊立替康+5-FU/LV和5-FU/LV患者的OS期分別為6.1個月和4.2個月（HR=0.67，P=0.012），但納米脂質(zhì)體伊立替康單藥較5-FU/LV并不能明顯改善生存（4.9個月對4.2個月；P=0.94）。納米脂質(zhì)體伊立替康+5-FU/LV可作為GEM方案治療后進展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌二線治療選擇。

　　結(jié)語

　　目前，胰腺癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學和臨床研究發(fā)展迅速，但仍須建立高效研究模式。2016年中國臨床腫瘤學會（CSCO）年會主題為“精細管理，精準醫(yī)治”，提示要合理綜合各學科，加強基礎研究，逐步了解胰腺癌發(fā)生發(fā)展機制；注重轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究，并更好地將研究成果運用于臨床；充分利用臨床資源，合理設計臨床試驗，建立多學科綜合診療模式，實現(xiàn)真正的精準醫(yī)療，最終達到攻克胰腺癌的目的。