2016年，在大數(shù)據(jù)背景下的乳腺癌領域治療進展頗多，從分子分型指導下的輔助治療策略優(yōu)化，到晚期乳腺癌逆轉(zhuǎn)耐藥的療效突破，從雙靶向治療的強化用藥到基因通路的協(xié)同阻斷……，這一年乳腺癌研究進展讓我們欣喜，同時也引發(fā)我們更多思考。在此，我們將晚期乳腺癌治療的進展回顧如下，以期與全國同道交流分享。

　　晚期乳腺癌（MBC）一線內(nèi)分泌治療的新證據(jù)

　　CDK4/6抑制劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑（AI）一線內(nèi)分泌治療的新標準。

　　PALOMA-2、MONALEESA-2研究

　　2016年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會和歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）年會陸續(xù)公布了PALOMA-2研究和MONALEESA-2兩大重磅Ⅲ期臨床研究。這兩項研究分別證實了CDK4/6抑制劑palbociclib、ribociclib聯(lián)合來曲唑在HR+、HER2-絕經(jīng)后MBC中的一線治療地位。兩項研究的入組條件類似，與來曲唑單藥對比，CDK4/6抑制劑聯(lián)合來曲唑治療較大幅度地提高了中位無進展生存（mPFS）。Palbociclib聯(lián)合來曲唑一線治療將mPFS期絕對延長10.3個月（mPFS期分別為24.8個月和14.5個月，HR：0.58，P<0.001）；ribociclib聯(lián)合來曲唑在兩年的中期隨訪時尚未達到PFS期中位時間，較對照組來曲唑單藥（mPFS期14.7個月）降低腫瘤進展風險44%（HR：0.56，P<0.0001）。（2016ASCO，2016ESMO）

　　氟維司群在MBC一線內(nèi)分泌治療的新證據(jù)

　　FALCON研究

　　該研究比較氟維司群和阿那曲唑治療絕經(jīng)后ER+、未曾接受內(nèi)分泌治療的MBC的Ⅲ期臨床研究，入組462例患者，一線氟維司群治療較阿那曲唑顯著延長了mPFS（分別為16.6個月和13.8個月，HR：0.797，P=0.0486），在無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的亞組中，氟維司群較阿那曲唑治療延長了mPFS近10個月（兩組分別為22.3個月和13.8個月，HR：0.59，95%CI0.42-0.84），降低腫瘤進展風險達41%。而在有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者中，兩組之間無明顯差異。

　　FALCON研究進一步驗證了Ⅱ期研究（FIRST研究）的結果，為氟維司群在MBC一線內(nèi)分泌治療提供了新證據(jù)。（2016ESMO）

　　內(nèi)分泌耐藥的MBC治療的革命性突破——細胞周期或PI3K/mTOR通路與ER通路的雙重阻斷

　　PI3K/mTOR通路是ER+乳腺癌中最常發(fā)生突變的信號通路。HR+/HER2-MBC對內(nèi)分泌治療耐藥的顯著特征就是出現(xiàn)PI3K/mTOR通路的激活或PI3K突變。mTOR或PI3K抑制劑能夠上調(diào)ER表達和轉(zhuǎn)錄活性。雙重阻斷PI3K/mTOR和ER信號通路可產(chǎn)生協(xié)同作用，克服內(nèi)分泌治療耐藥。利用細胞周期阻斷與雌激素通路阻斷的協(xié)同作用也可以達到逆轉(zhuǎn)耐藥的效果。

　　CDK4/6抑制劑超越細胞周期作用機制的逆轉(zhuǎn)耐藥作用

　　MONARCH研究和PALOMA-3血清學樣本研究

　　MONARCH研究abemaciclib，新的CDK4/6抑制劑，在以內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的MBC為主要研究對象的Ⅱ期研究中，多線化療及內(nèi)分泌治療后，單藥abemaciclib仍然呈現(xiàn)較高抗腫瘤活性：客觀有效率（ORR）19.7%，臨床受益率（CBR）42.4%。（2016ASCO）

　　PALOMA-3血清學樣本庫研究PALOMA-3研究主體是一項Ⅲ期palbociclib聯(lián)合氟維司群對比氟維司群單藥在HR+/HER2-內(nèi)分泌耐藥MBC的臨床研究。由于palbociclib+氟維司群組在延長PFS上具有顯著優(yōu)勢，該研究被提前終止，并且促成了2016年美國食品藥品管理局（FDA）批準palbociclib聯(lián)合氟維司群用于內(nèi)分泌治療失敗MBC的適應證。PALOMA-3血清學樣本庫研究中，通過血清ctDNA檢測發(fā)現(xiàn)：入組患者中存在高比例的ESR1突變，提示ESR1突變與內(nèi)分泌治療耐藥相關。研究還發(fā)現(xiàn)與氟維司群單藥比較，不論是否存在ctDNAESR1突變，患者都能從palbociclib聯(lián)合氟維司群的治療中獲益更多：無ESR1突變者（聯(lián)合組對比單藥組的mPFS期為9.5個月對3.8個月；HR=0.44，P<0.0001），存在ESR1突變者（兩組mPFS期為9.4個月對4.1個月；HR=0.52，P=0.0052）。CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群在內(nèi)分泌治療耐藥的患者中與內(nèi)分泌敏感者中有著一樣的療效優(yōu)勢，這一發(fā)現(xiàn)已經(jīng)超出了我們所了解的CDK/6抑制劑與細胞周期相關的作用機制范疇。該藥更深層次的作用機制仍有待探索。（2016ASCO）

　　依維莫司聯(lián)合氟維司群對于AI耐藥性MBC的新選擇

　　PrECOG0102研究

　　該研究入組130例曾行AI治療的HR+、HER2-絕經(jīng)后MBC，比較依維莫司+氟維司群與氟維司群單藥的療效。研究結果顯示，依維莫司聯(lián)合氟維司群較單藥氟維司群治療顯著提高的mPFS期約5個月（兩組mPFS期分別為10.4個月和5.1個月，HR：0.61，P=0.02）。兩組總生存（OS）無顯著差異。本研究中依維莫司治療的安全性結果與BOLERO-2研究一致，最常見的3級不良事件為口腔炎。值得指出的是，本研究未預防性使用皮質(zhì)類固醇漱口水，而后者被今年圣安東尼奧乳腺癌會議（SABCS）報告的一項使用糖皮質(zhì)激素漱口以改善依維莫司口腔炎反應的SWISH研究證實，可將1~2級口腔炎風險從65%降至20%。PrECOG0102研究是繼BOLERO-2研究（mTOR抑制劑聯(lián)合甾體類AI）和TAMRAD研究（mTOR抑制劑聯(lián)合TAM）后，mTOR抑制劑用于AI耐藥的MBC的又一新選擇。（2016SABCS）

　　PI3K抑制劑在經(jīng)mTOR抑制劑治療的內(nèi)分泌耐藥人群的精準突破

　　BELLE-3研究

　　本研究將既往mTOR抑制劑治療進展的432例HR+、HER2-MBC按2：1隨機分入PI3K抑制劑（buparlisib）聯(lián)合氟維司群組或氟維司群單藥組。結果顯示，聯(lián)合組較單藥組顯著延長了PFS期（3.9個月對1.8個月，HR：0.67，P＜0.001)，兩組6個月PFS率分別為31%和20%，兩組ORR分別為7.6%和2.1%，24周CBR分別為24.6%和15.4%。進一步分析顯示，buparlisib組的療效優(yōu)勢主要來自于PIK3CA突變的患者：PIK3CA突變者中buparlisib組較對照組明顯改善mPFS期（4.7個月對1.6個月，HR：0.50），PIK3CA無突變者兩組PFS期無統(tǒng)計學差異。對于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者，buparlisib組獲益更大。Buparlisib的副反應主要集中在肝功能損害和抑郁、焦慮等情緒變化方面。正在研究中的特異性aPI3K抑制劑alpelisizb有望在療效和副反應方面取得較buparlisib更大的突破。（2016SABCS）

　　LUX-Breast1研究

　　此項由徐兵河教授任主要研究者（PI）的全球多中心Ⅲ期臨床研究入組HER2+曲妥珠單抗耐藥的MBC（曲妥珠單抗輔助治療后12個月復發(fā)轉(zhuǎn)移或晚期一線曲妥珠單抗治療6個月內(nèi)進展），旨在比較阿法替尼聯(lián)合長春瑞濱（NVB）與繼續(xù)曲妥珠單抗聯(lián)合NBV的療效。24個月的中期分析結果顯示，阿法替尼聯(lián)合NVB與曲妥珠單抗聯(lián)合NVB兩組mPFS相似（5.5個月和5.6個月），阿法替尼組mOS更短（20.5個月和28.6個月，HR=1.48)，且耐受性更差。由于阿法替尼聯(lián)合NVB治療安全性及療效評估更差，該研究提前終止。

　　LUX-Breast1研究是繼HERMINE研究和GBG-26研究后又一次有力地證實了曲妥珠單抗為基礎的方案仍是曲妥珠單抗治療進展的HER2陽性MBC的重要選擇。（2016年ASCO，LancetOncol2016）

　　曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼并未在新輔助治療中取得優(yōu)勢

　　NSABPB41研究

　　這項Ⅲ期臨床研究比較AC-wP（每周紫杉醇）聯(lián)合T（曲妥珠單抗）或L（拉帕替尼）或T+L（曲妥珠單抗+拉帕替尼）用于新輔助治療的療效。預設的配對比較情況下，無論是拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗（AC-wP+T+L）還是拉帕替尼替代曲妥珠單抗（AC-WP+L）的RFI或OS結果均未顯示顯著優(yōu)于曲妥珠單抗(AC-WP+T)（P值分別為0.14和0.33）。雙靶向治療T+L組也未較曲妥珠單抗組顯著提高pCR率（62%比52%，P=0.095）。和其他新輔助靶向治療的臨床研究一樣，病例完全緩解（pCR）對無復發(fā)間期（RFI）和OS的改善更顯著地表現(xiàn)在ER/PR陰性的患者群中。（2016ASCO）

　　KEYNOTE-012研究

　　該研究是Ⅰb期研究，探索程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑pembrolizumab（10mg/kg，每兩周一次）治療PD-L1表達陽性的多程治療后晚期三陰乳腺癌（TNBC）。結果顯示，27例可評估的患者中，ORR為18.5%，包括1例（3.7%）臨床緩解（CR）和4例（14.8%）部分緩解（PR），其中有3例從pembrolizumab取得持續(xù)獲益。此外，還有7例（25.9%）患者疾病穩(wěn)定。研究中pembrolizumab的總臨床獲益率為22.2%。CR的1例患者在達到CR后中斷治療，11個月后仍處于CR狀態(tài)。2例PR的患者在完成24個月治療后停藥，其中1例緩解時間維持了22.7個月。從療效來看，晚期難治性三陰乳腺癌患者從單藥pembrolizumab中獲益不多，然而一旦治療有效，則獲益時間很長，且停藥后依然能持續(xù)。

　　三陰性乳腺癌的預后極差，PD-1抑制劑pembrolizumab能否取得明顯成功還有待更多的臨床試驗證實。正在進行中的Ⅱ期研究KEYNOTE-086將繼續(xù)評估單藥Pembrolizumab作為后線治療的有效性和安全性。Ⅲ期研究KEYNOTE-119在轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌二線或三線治療中對單藥pembrolizumab和化療進行比較。Ⅲ期研究KEYNOTE-355則探索了一線pembrolizumab聯(lián)合化療的療效。

　　2016晚期乳腺癌治療進展結語

　　由于CDK4/6抑制劑的快速研發(fā)，以及對PI3K/mTOR通路了解的深入，HR+晚期乳腺癌的一線內(nèi)分泌治療以及逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的治療選擇都較以往有革命性的突破。曲妥珠單抗仍然是各個階段抗HER2治療的基石藥物。晚期難治性三陰性乳腺癌的預后極差，PD-1抑制劑能否取得明顯成功還有待更多的臨床試驗證實。