與EGFR或ALK陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）相比，無典型驅(qū)動基因突變的“野生型”NSCLC在過去10年間取得診療突破不多，絕大多數(shù)晚期患者只能選擇含鉑雙藥化療?，F(xiàn)在亟需的是能預測療效的生物標志物，以指導優(yōu)化為數(shù)不多的治療選擇。

　　有希望成為含鉑化療生物標志物的是切除修復交叉互補組1（ERCC1）蛋白，ERCC1是核苷酸切除修復途徑的重要成分，通過對鉑類-DNA復合物的切除修復而影響鉑類藥物的療效。

　　ERCC1蛋白與DNA修復酶缺乏互補基因F（XPF）形成緊密的異二聚體（ERCC12-XPF），該二聚體是一個特異性的連結(jié)5’端的核酸內(nèi)切酶，具有損傷識別和切除5’端的雙重作用。

　　在可選鉑類治療的不同瘤種中，已經(jīng)對ERCC1作為預后標志物或預測標志物進行了較多的研究。有NSCLC回顧性研究認為ERCC1表達升高與鉑類抵抗相關(guān)；在一項meta分析中，ERCC1陽性患者的死亡率高于低表達患者。

　　然而，有關(guān)NSCLC不同研究中ERCC1的預后作用存在矛盾，有些認為有，有些則沒發(fā)現(xiàn)?；诨仡櫺匝芯康淖C據(jù)效力都不夠強，因此需要前瞻性Ⅲ期隨機對照試驗來給出更好的說明。

　　近期，英國的研究者在NSCLC中開展的一項迄今最大規(guī)模評估ERCC1作為預測和預后生物標志物的Ⅲ期（表發(fā)于JCO）臨床研究顯示，以ERCC1作為指標指導化療并未使患者得到更多獲益。

　　研究內(nèi)容

　　該臨床試驗是標志物-治療交互作用（marker-by-treatmentinteraction）Ⅲ期設計，將ERCC1狀態(tài)作為隨機分層因素。入組的648例NSCLC患者分期為ⅢB和Ⅳ，均未化療，其中包括177例鱗癌，471例非鱗癌。

　　將鱗癌患者隨機分配進順鉑+吉西他濱或紫杉醇+吉西他濱；將非鱗癌患者隨機分配進順鉑+培美曲塞或紫杉醇+培美曲塞。

　　主要終點是總生存（OS），設定ERCC1陽性NSCLC的目標HR≤0.78。

　　主要結(jié)果

　　ERCC1和XPF檢測顯示，鱗癌和非鱗癌患者ERCC1陽性率分別為76.7%vs54.5%，XPF陽性率分別為68.5%vs70.5%。

　　鱗癌組患者入組在2012年提前終止，因為中位OS非鉑化療劣于含鉑化療，其中紫杉醇+吉西他濱為7.6個月，與順鉑+吉西他濱的10.7個月相比較差（HR=1.46）。

　　非鱗癌患者入組在2013年終止，非鉑化療和含鉑化療相比OS近似：

　　對于ERCC1陽性患者，中位OS在紫杉醇+培美曲塞組為8.0個月，順鉑+培美曲塞組為9.6個月（HR=1.11）；

　　對于ERCC1陰性患者，中位OS分別為10.3個月vs11.6個月（HR=0.99）。

　　在非鱗癌中，對于XPF陽性患者，兩組干預OS的HR=1.09；對于XPF陰性患者，OS的HR=1.39。

　　在非鱗癌中，ERCC1和XPF均無預后預測性（ERCC1+/ERCC1-，HR=1.11；XPF+/XPF-，HR=1.08）。

　　結(jié)語

　　研究顯示，與非鱗癌相比，鱗癌患者從含鉑化療中獲益較大。然而根據(jù)ERCC1或XPF表達選擇化療并沒有提供額外的生存獲益。

　　精準醫(yī)學時代，靶向治療和免疫治療似乎已經(jīng)成為晚期肺癌治療的代名詞。雖然EGFR、BRAF、ALK、HER2等驅(qū)動突變基因的檢測越來越便利，靶向藥物越來越多，但傳統(tǒng)的細胞毒化療仍然是保底的“萬全之策”。

　　根據(jù)腫瘤分子特征，給予患者療效最大、毒性最小的個體化化療方案說起來容易，但做起來很難。很多開發(fā)細胞毒化療預測標志物的努力都沒能經(jīng)受住前瞻性驗證的考驗，而現(xiàn)在臨床中也沒有一個足夠強有力的常用標志物以供對照。

　　在NSCLC中，鉑類化療藥物占據(jù)治療的基石性地位。ERCC1則是最有希望成為個體化化療的標志物。遺憾的是，本研究沒有發(fā)現(xiàn)ERCC1的指導性作用。

　　考慮到ERCC1免疫組化檢測技術(shù)和該試驗的效力都不完美，因此因噎廢食不可取，未來還需要對ERCC1進行更深入的研究，精準化療任重道遠。