在細胞中，DNA轉錄而成的RNA是細胞生產(chǎn)蛋白質(zhì)的模板。大多數(shù)基因組都能轉錄成RNA，但只有一小部分RNA來自基因組的蛋白質(zhì)編碼區(qū)。為什么非編碼區(qū)域也被轉錄？它們究竟有何功能？來自賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院ShelleyBerger教授領導的研究小組探索了這一問題。
Berger和她的博士后DanielBose致力于研究增強子對基因表達的調(diào)控作用。增強子是基因組的非編碼區(qū)域，它雖然離蛋白質(zhì)編碼區(qū)域較遠，但可以增強同它連鎖的蛋白質(zhì)編碼基因的表達效率。因而細胞能夠在短時間內(nèi)生產(chǎn)出更多所需的蛋白質(zhì)分子。稱為增強子RNA（eRNAs）的一組非編碼RNA從增強子序列轉錄。盡管它們對于促進基因表達至關重要，但其中的具體機制尚未明確。
CBP可直接與RNA結合
研究小組為揭示這些eRNAs的功能機制提供了新線索，他們發(fā)現(xiàn)CBP（CREB結合蛋白）可以直接與eRNAs結合。CBP是一種重要的轉錄輔激活因子，具有高度保守的序列，能夠與300多種轉錄因子相結合，被認為是哺乳動物基因轉錄調(diào)控中的關鍵位點。CBP在轉錄活化過程中主要起乙酰轉移酶、橋梁以及支架作用。eRNAs與CBP結合，通過調(diào)節(jié)乙酰化來控制生物體中的基因表達模式，DNA乙?；梢允辜毎藘?nèi)致密的染色質(zhì)變得松散從而促進轉錄。這一研究成果發(fā)表于近日的Cell雜志上。
“我們體內(nèi)的細胞共享相同的基因和DNA序列，不同之處僅在于這些基因如何表達，”Bose說，“增強子和eRNA是這一過程的關鍵，我們的工作展示了eRNAs產(chǎn)生這些不同基因表達模式的新途徑。我們猜想eRNA是否能直接與CBP相互作用，這一猜想最終得到證實。”
RNA與CBP的HAT結構域結合刺激乙?；钚?/strong>
使用生化測定，研究人員發(fā)現(xiàn)CBP與RNA結合的區(qū)域在CBP的組蛋白乙酰轉移酶（HAT）結構域內(nèi)，這一區(qū)域是CBP/P300的特有序列。通過結合到該區(qū)域，eRNA可以直接刺激CBP的乙?；钚?。
“癌癥生物學領域中對增強子和eRNA的興趣越來越強，因為缺陷型增強子可以引起太多或太少的蛋白質(zhì)產(chǎn)生，或者可以導致編碼區(qū)被關閉或開啟，或者可以使蛋白質(zhì)生產(chǎn)時機紊亂。”Berger說。了解更多關于增強子和eRNA的功能將對腫瘤學家產(chǎn)生幫助，因為最近的人類腫瘤DNA測序顯示與癌癥和其他疾病相關的許多突變發(fā)生在基因組的增強子區(qū)域——而不是蛋白質(zhì)編碼區(qū)域。
“從根本上說，這一研究十分重要，因為我們發(fā)現(xiàn)增強子RNA在整個基因組和指導蛋白質(zhì)生產(chǎn)的過程中扮演著重要角色，”Berger說，“我們在整個基因組中確定，增強子RNA是與CBP結合的最常見的RNA類型，通過進行這種相互作用，eRNA在調(diào)節(jié)CBP活性和基因表達中發(fā)揮關鍵作用。”
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