2016年，對(duì)于阿爾茨海默病（AD）有效藥物的探索仍在持續(xù)，且在臨床研究和試驗(yàn)方面都取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。至少有4種針對(duì)β淀粉樣蛋白的單克隆抗體仍在繼續(xù)開(kāi)發(fā)中，且已進(jìn)入后期研究。所有這些藥物都已開(kāi)始在輕癥AD患者、有前驅(qū)癥狀者，甚至臨床前AD個(gè)體中進(jìn)行測(cè)試。

　　治療性試驗(yàn)

　　靶向β淀粉樣蛋白的藥物

　　Crenezumab和Gantenerumab都是以β淀粉樣蛋白纖維和斑塊為靶點(diǎn)的藥物，盡管早期的2期和3期試驗(yàn)取得了陰性結(jié)果，但其相關(guān)研究仍在繼續(xù)。Crenezumab將可溶性和聚集性β淀粉樣蛋白都視為治療靶點(diǎn)。一項(xiàng)涉及750例有前驅(qū)癥狀或輕度AD患者的3期試驗(yàn)正在進(jìn)行，而且使用了比以前更高的初始劑量（NCT02670083）。一項(xiàng)評(píng)估Gantenerumab效果的小型試驗(yàn)也在進(jìn)行中。該實(shí)驗(yàn)共涉及389例輕度AD患者，治療期為2年（NCT02051608）。

　　來(lái)自1期Aducanumab劑量遞增研究的臨床結(jié)果，在2015年的會(huì)議上得到了廣泛討論，并于2016年最終發(fā)表。該抗體達(dá)到了針對(duì)淀粉樣纖維的設(shè)計(jì)目標(biāo)，而且在減少輕度認(rèn)知障礙或輕度AD患者淀粉樣斑塊方面（治療期6個(gè)月到1年）有明顯的量-效反應(yīng)關(guān)系。雖然與合并的安慰劑組相比較，有量-效關(guān)系個(gè)體的臨床效果很不確定，且僅在某些終點(diǎn)上較明顯。但相關(guān)研究人員卻信心滿滿，他們完全跳過(guò)了2期臨床試驗(yàn)，直接將Aducanumab納入了2項(xiàng)分別涉及1350例患者的3期臨床試驗(yàn)（NCT02477800和NCT02484547），并根據(jù)APOEε4基因型定制了患者的用藥劑量。

　　2016年AD臨床試驗(yàn)（CTAD）會(huì)議的組織者宣布了3期Solanezumab（Expedition3;NCT01900665）試驗(yàn)結(jié)果發(fā)布的消息。Solanezumab不同于其他抗β淀粉樣蛋白抗體，其優(yōu)先結(jié)合血液中的可溶性β淀粉樣蛋白單體，進(jìn)而改變β淀粉樣蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的平衡，并增加大腦內(nèi)β淀粉樣蛋白的清除。來(lái)自早先2個(gè)3期試驗(yàn)的結(jié)果并沒(méi)有顯示出其主要終點(diǎn)的陽(yáng)性結(jié)果，但針對(duì)兩試驗(yàn)中輕度AD患者聯(lián)合亞組的事后分析，卻取得了陽(yáng)性結(jié)果。Expedition3試驗(yàn)納入了2100多例Florbetapir-PET掃描陽(yáng)性的輕度AD患者，并治療和隨訪了18個(gè)月?？梢灶A(yù)期，無(wú)論該試驗(yàn)結(jié)果是否有顯著性差異，其都將引起爭(zhēng)議。而且，進(jìn)展也會(huì)在正在進(jìn)行的、針對(duì)臨床前個(gè)體、早期患者、或顯性遺傳性AD患者的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中繼續(xù)。

　　多種P-site淀粉樣物質(zhì)前體蛋白（APP）裂解酶抑制劑（BACEI）的研究進(jìn)展也令人期待。BACEI旨在通過(guò)抑制APP裂解酶來(lái)阻止β淀粉樣蛋白的生成。研發(fā)中的多個(gè)BACEI可明顯（>80%）減少腦脊液中的β淀粉樣蛋白肽。一篇詳細(xì)介紹verubecestat的藥理活性、臨床前毒理學(xué)，及其安全性和耐受性的報(bào)告，引起了新聞刊物的熱情關(guān)注。該報(bào)告描述了2個(gè)正在進(jìn)行的2/3期試驗(yàn)，共涉及2221例輕、中度AD（NCT01739348），以及大約1500例有前驅(qū)癥狀的AD患者（NCT01953601）。

　　靶向tau蛋白的藥物

　　AD藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的重點(diǎn)正從淀粉樣物質(zhì)P轉(zhuǎn)向針對(duì)tau蛋白的病理機(jī)制。tau蛋白抗聚集物無(wú)色亞甲藍(lán)（氫甲磺酸）（LMTM）是亞甲藍(lán)的一種還原形式，也是第一個(gè)進(jìn)行3期測(cè)試的tau蛋白靶向藥物。但其在一個(gè)涉及差不多891名輕、中度AD患者的試驗(yàn)中（治療期15個(gè)月），顯然是無(wú)效的。由4家制藥公司資助的tau蛋白-免疫療法（包括幾種疫苗和抗體），目前正在進(jìn)入2期研究。

　　其他藥物

　　在過(guò)去的一年中，藥效試驗(yàn)失敗的其他藥物，包括了2個(gè)α7-煙堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，encenicline和nelonicline（(ABT-126）和一個(gè)五羥色胺5-HT6拮抗劑idalopirdine（NCT01955161）。因?yàn)橄惹暗?期和3期臨床試驗(yàn)已顯示5-HT6拮抗劑僅有微不足道的臨界結(jié)果，所以，idalopirdine治療失敗不足為奇，也不能很好預(yù)言這種藥物涉及734例和858例患者的其余兩個(gè)3期臨床試驗(yàn)（NCT02006654和NCT02006641）的結(jié)果，或涉及1150例輕、中度AD患者（治療期24周）的intepirdine試驗(yàn)（SB742457或RVT-101）（NCT02585934）的結(jié)果。

　　預(yù)防性試驗(yàn)

　　關(guān)鍵的預(yù)防試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其中包括兩個(gè)在顯性遺傳性AD中開(kāi)展的研究：使用crenezumab的哥倫比亞阿爾茨海默病防治倡議（NCT01998841），以及顯性遺傳性阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò)預(yù)防試驗(yàn)（NCT01760005），后者將在目前包括的gantenerumab和solanezumab試驗(yàn)設(shè)計(jì)平臺(tái)上，增加一個(gè)BACEI組。

　　除了正在進(jìn)行，且仍在招募臨床前AD參與者的無(wú)癥狀性AD抗淀粉樣物質(zhì)治療試驗(yàn)（A4試驗(yàn)，NCT02008357）以外，啟動(dòng)于2016年的EARLY試驗(yàn)（NCT02569398），也是針對(duì)具有AD風(fēng)險(xiǎn)人群的臨床研究。EARLY試驗(yàn)將納入1650名因?yàn)榧易迨?、ApoEε4基因型、或β淀粉樣蛋白生物標(biāo)志物，而認(rèn)定存在AD風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)癥狀參與者，并將其隨機(jī)分配至JNJ-54861911（一種口服BACEI）或安慰劑治療組，隨訪4.5年。一個(gè)在風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體中開(kāi)展的新的預(yù)防試驗(yàn)-Generation（NCT02565511），打算使用β淀粉樣物質(zhì)疫苗（CAD106）或BACEICNP520之一，治療1340例ApoEε4純合子無(wú)癥狀參與者，以期延緩其認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

　　干預(yù)性試驗(yàn)

　　多域性干預(yù)研究，如Pre-DIVA、MAPT、Kronos早期雌激素預(yù)防研究（KEEPS）還沒(méi)有獲得成功。其中，來(lái)自Pre-DIVA強(qiáng)化、定制醫(yī)療干預(yù)減少危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果，充其量只能說(shuō)明，為期6年的高血壓管理可能會(huì)降低癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)；而KEEPS試驗(yàn)顯示，任何形式的雌激素治療都不能改善受試者的認(rèn)識(shí)狀況。

　　目前，早期AD試驗(yàn)的規(guī)模和研究時(shí)間已經(jīng)變得更大和更長(zhǎng)，其通常會(huì)納入1300~2200例患者并隨訪4年以上。這些試驗(yàn)必須夠大，因?yàn)槠溲芯拷裹c(diǎn)是早期疾病，甚至是癥狀明顯之前的狀態(tài)，而早期患者的認(rèn)知下降多極為緩慢。生物標(biāo)志物在識(shí)別高危人群和作為藥物靶點(diǎn)方面有重要意義。除了淀粉樣物質(zhì)成像、CSF生物標(biāo)志物，以及新的MRI序列以外，tau蛋白PET成像正逐漸被添加到研究設(shè)計(jì)中，以期能開(kāi)發(fā)出替代的終點(diǎn)標(biāo)志物。臨床研究人員發(fā)現(xiàn)，AD的同質(zhì)性不足以支持僅針對(duì)單一藥物的研究，因此，目前的第3階段早期AD試驗(yàn)就像是一次極大的高風(fēng)險(xiǎn)賭博。