特定情況下，助眠藥可引發(fā)或加重自殺傾向，機制可能為藥物效應(yīng)達(dá)到峰值所帶來的意識狀態(tài)改變或脫抑制。

　　遵循以下十項建議有助于降低這一風(fēng)險。

　　大量證據(jù)顯示，失眠與自殺顯著相關(guān)。理論上講，針對失眠的治療有助于降低相關(guān)風(fēng)險；然而另一方面，對于抑郁患者而言，助眠藥物本身即可能成為過量服藥自殺的工具，或誘發(fā)及加重自殺觀念，兩者共同造成了很多自殺死亡個案。相比于前一種可能性，后者更具有臨床意義。

　　基于現(xiàn)有的臨床證據(jù)及流行病學(xué)數(shù)據(jù)，美國食品及藥物管理局（FDA）發(fā)布了一系列安全警告：

　　2006年之前，F(xiàn)DA在傳統(tǒng)助眠藥物的產(chǎn)品標(biāo)簽中增加警告，提示助眠藥應(yīng)用于嚴(yán)重抑郁患者時的自殺風(fēng)險。

　　2006年，包括唑吡坦、扎來普隆及艾司佐匹克隆在內(nèi)的新型「Z藥」加入了以下描述：「在抑郁患者為主的群體中，已有報告提示使用鎮(zhèn)靜/助眠藥可能導(dǎo)致抑郁的惡化，包括出現(xiàn)自殺觀念及行為?！?/p>

　　隨后，獲FDA批準(zhǔn)治療失眠的多塞平（3mg、6mg）及雷美替胺也被納入。

　　針對最新獲批的助眠藥suvorexant，F(xiàn)DA的措辭則更為有力：「量表提示，使用該藥患者的自殺觀念呈量效關(guān)系?！?/p>

　　多塞平、雷美替胺及suvorexant的助眠機制不同于苯二氮?類及Z藥的GABA能機制，常規(guī)鎮(zhèn)靜助眠藥幾乎全軍覆沒。然而，F(xiàn)DA的上述安全警告略顯含混，給人一種「所有助眠藥均可顯著升高自殺風(fēng)險」的印象，而并沒有指出哪些藥物的風(fēng)險更高，以及抑郁患者和非抑郁患者的自殺風(fēng)險有何區(qū)別，也未指出用藥與自殺的時間關(guān)系，如用藥后何時風(fēng)險更高，何時風(fēng)險相對較低，而這一課題對于臨床實踐具有重要意義。

　　針對助眠藥與自殺風(fēng)險的相關(guān)性，來自美國的一組研究者對研究及FDA文件進行了回顧，旨在更確切地分析助眠藥在自殺方面的毒理學(xué)效應(yīng)、流行病學(xué)及相關(guān)案例，研究正式發(fā)表于今年1月的《美國精神病學(xué)雜志》（AJP，影響因子13.505），主要結(jié)果及建議如下：

　　風(fēng)險

　　毒理學(xué)研究顯示，助眠藥在自殺死亡事件中的「出鏡率」很高。盡管常常與其他鎮(zhèn)靜類藥物及酒精共同使用，但單用此類藥物同樣可能導(dǎo)致死亡。除氟西泮、替馬西泮、三唑侖等苯二氮?類藥物外，新型Z藥（如唑吡坦）也有報告。以唑吡坦為例，部分自殺個案如下：

　　女，68歲，被發(fā)現(xiàn)時死于床上，現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)一唑吡坦空瓶；患者前一天曾開出30片唑吡坦（規(guī)格10mg）[1]。

　　女，86歲，單藥使用唑吡坦過量后在浴缸溺亡，由氣相色譜法及質(zhì)譜法加以確認(rèn)[2]。

　　兩例單藥使用唑吡坦自殺的個案，包括一名58歲的女性，由氣相色譜法加以確認(rèn)[3]。

　　除自殺個案外，唑吡坦還有大量自殺未遂個案。澳大利亞藥物不良事件報告提示，2001-2008年間，唑吡坦發(fā)生「睡眠異常、遺忘、幻覺，可能還包括自殺傾向的風(fēng)險」高于其他所有藥物或助眠藥，其中自殺風(fēng)險的OR=8.3(95%CI=5.4–12.8)。作者承認(rèn)酒精的作用無法完全排除，異常睡眠也可升高自殺風(fēng)險。另外，某些藥物的風(fēng)險看上去似乎更高，但也需要考慮到藥物上市時間及處方率的影響。

　　回顧性病例系列研究一致顯示，助眠藥使用者在自殺死亡者中的比例高于在一般人群中的比例，比值比（OR）值在2和3之間。此外，前瞻性研究也呈現(xiàn)出類似的趨勢，風(fēng)險比（HR）=1.2-24.3。然而，隊列研究并不能厘清診斷和治療因素對結(jié)果的影響；另外，「助眠藥的定義也含混不清，部分研究納入了一些不常被視為助眠藥的藥物，如吩噻嗪類抗精神病藥。

　　針對suvorexant的臨床研究前瞻性及系統(tǒng)性地評估了自殺觀念，匯總數(shù)據(jù)顯示，在原發(fā)性失眠患者中，suvorexant暴露與自殺觀念的風(fēng)險存在量效關(guān)系；盡管幅度不大，但終究存在。

　　機制

　　自殺風(fēng)險究竟為某些機制的藥物所特有，還是各種助眠藥的普遍風(fēng)險，目前尚不清楚。然而，各種助眠藥共同的風(fēng)險可能在于，助眠藥藥效處于高峰時，可能帶來脫抑制及沖動性的升高。

　　個案報告及FDA不良反應(yīng)報告顯示，一些自殺行為及死亡個案發(fā)生在攝入助眠藥的最初幾小時內(nèi)，患者此時處于一種意識混亂、健忘、幻覺或偏執(zhí)狀態(tài)；換言之，自殺可能與藥物效應(yīng)峰值相關(guān)。認(rèn)知損害（尤其是決策及執(zhí)行功能受損）同時見于自殺及失眠個體中，藥物效應(yīng)達(dá)峰時所帶來的認(rèn)知損害可能導(dǎo)致患者偏向自殺。另外，以下情況患者自殺風(fēng)險更高：

　　與酒精同時攝入；

　　使用劑量較推薦劑量高；

　　服藥后未立即入睡，或很快醒來。

　　正確使用助眠藥物是否能降低自殺風(fēng)險，目前尚不明確。然而有證據(jù)顯示，在抗抑郁藥基礎(chǔ)上聯(lián)用一種FDA批準(zhǔn)的助眠藥可改善前者的治療應(yīng)答，進而降低自殺風(fēng)險。盡管阿普唑侖的適應(yīng)證為抗焦慮而非助眠，但一項針對該藥的薈萃分析顯示，相比于安慰劑，阿普唑侖似乎并不惡化自殺觀念，且有助于改善現(xiàn)有的自殺觀念。

　　建議和結(jié)語

　　1.遵循FDA助眠藥處方指南，使用最低有效劑量。

　　2.處方劑量不應(yīng)超過FDA推薦的最高劑量。

　　3.避免同時飲酒，尤其是臨近就寢時間飲酒。

　　4.避免與其他具有鎮(zhèn)靜助眠作用或效應(yīng)類似的藥物聯(lián)用。

　　5.針對存在阻塞性睡眠呼吸暫停風(fēng)險的患者，避免處方苯二氮?及苯二氮?受體激動劑。

　　6.指導(dǎo)患者在睡眠可能性最高的時段使用助眠藥，即睡意相對最濃及警覺性相對最低的時段；對于社交節(jié)律正常者而言，可能是晚9點至凌晨1點之間。

　　7.用藥15分鐘內(nèi)，指導(dǎo)患者帶著睡眠的意愿上床睡覺。

　　8.藥物完全排泄需要時間，指導(dǎo)患者在這一時段內(nèi)留在床上。

　　9.若患者的計劃就寢時間與計劃起床時間的間隔不足以讓藥物完全排泄，則指導(dǎo)患者不要服藥。

　　10.若新發(fā)異常睡眠，則停用助眠藥物。

　　降低助眠藥風(fēng)險的十項建議

　　特定情況下，助眠藥可引發(fā)或加重自殺傾向，機制可能為藥物效應(yīng)達(dá)到峰值時所帶來的意識狀態(tài)改變或脫抑制。遵循上表提到的助眠藥使用原則有望降低這一風(fēng)險。