近期，發(fā)表在JAMAOncology雜志的一項(xiàng)小型臨床研究顯示，人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性乳腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移病灶可能出現(xiàn)HER2陽(yáng)性基因改變，值得臨床密切關(guān)注。該研究同期在2016圣加侖圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上進(jìn)行了報(bào)告。

　　一直以來(lái)，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移都是臨床的棘手問(wèn)題。癌細(xì)胞通過(guò)血道、淋巴道等途徑轉(zhuǎn)移到腦之后，是否發(fā)生了分子改變，能否進(jìn)行針對(duì)性治療都有待探索。

　　HER2原發(fā)灶陰性，腦轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者或可從抗HER2治療中獲益，以往這些病人一般都因原發(fā)灶的陰性檢測(cè)結(jié)果而排除了靶向治療。對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)了多個(gè)靶向藥，包括曲妥珠單抗，拉帕替尼、帕妥珠單抗和TDM1。

　　研究?jī)?nèi)容

　　該研究納入20例同時(shí)有原發(fā)灶標(biāo)本和腦轉(zhuǎn)移灶標(biāo)本的探索性隊(duì)列（ER陰性10例，ER陽(yáng)性10例），由于這種配對(duì)樣本的稀缺性，不進(jìn)行嚴(yán)格的排除。

　　探索性分析中，20例腦轉(zhuǎn)移中有17例保持和原發(fā)灶相同的基本基因亞型（PAM50）。盡管整體一致性較強(qiáng)，但17例腦轉(zhuǎn)移中仍出現(xiàn)了具有潛在臨床干預(yù)價(jià)值的基因改變，包括FGFR4（n=6）、FLT1（n=4）、AURKA（n=2）和ESR1表達(dá)缺失（n=9）。

　　HER2基因增加是最多見(jiàn)的復(fù)發(fā)性表達(dá)，20例腦轉(zhuǎn)移中有7例（35%）升高超過(guò)2倍。這7例患者中有3例原發(fā)灶為HER2陰性（總共13例），但配對(duì)的腦轉(zhuǎn)移灶免疫組化顯示HER2強(qiáng)陽(yáng)性（+++）。

　　后續(xù)驗(yàn)證納入兩個(gè)隊(duì)列，包括17個(gè)樣本配對(duì)的病例（已發(fā)表）和7884例富含轉(zhuǎn)移灶的乳腺癌組織。兩個(gè)驗(yàn)證性隊(duì)列結(jié)果與探索性隊(duì)列相一致。

　　診斷和治療仍存在困難

　　該研究揭示了乳腺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶HER2基因突變的時(shí)空異質(zhì)性。大約20%的腦轉(zhuǎn)移患者發(fā)展出新的HER2基因突變。但對(duì)于多數(shù)（80%）腦轉(zhuǎn)移來(lái)說(shuō)，MRI確診后不能手術(shù)切除檢測(cè)，因此就無(wú)法了解轉(zhuǎn)移灶到底有沒(méi)有基因改變。

　　只有約20%的患者能夠提供腦轉(zhuǎn)移組織，通常在轉(zhuǎn)移診斷不清或病變較大引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）問(wèn)題時(shí)才考慮手術(shù)，這部分切除后患者才是潛在獲益的主力。

　　鑒于手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，必需找到能夠替代組織活檢的生物標(biāo)志物才能使基因檢測(cè)更為便捷，血液和CNS都可成為標(biāo)志物的來(lái)源。

　　在治療方面，如何能使藥物到達(dá)腦組織—血腦屏障是擺在腦轉(zhuǎn)移治療前面的難題。中樞神經(jīng)系統(tǒng)在排出細(xì)胞毒素方面很有一套，但治療需要做的則是讓毒素進(jìn)入大腦。曲妥珠單抗會(huì)有效嗎，有可能，但是這種大分子單抗可能對(duì)血腦屏障的穿透性較弱。

　　其他的可用備選如TDM-1，在一些病例報(bào)道中對(duì)腦轉(zhuǎn)移有一定臨床活性；拉帕替尼也是一種小分子藥物，另外多個(gè)靶向HER2的小分子抑制劑也在臨床試驗(yàn)當(dāng)中。

　　對(duì)于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移，給予患者放療、化療和內(nèi)分泌等一般手段似乎讓我們一廂情愿地認(rèn)為我們?cè)谥委煛６D(zhuǎn)移瘤的復(fù)雜時(shí)空變化，可能已經(jīng)超出了我們傳統(tǒng)的認(rèn)知。