AI抵抗型晚期乳腺癌的另一種選擇：依維莫司+氟維司群

2017-01-05 來(lái)源：醫(yī)脈通腫瘤科標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：AI抵抗性乳腺癌的治療選擇包括mTOR抑制劑（依維莫司）聯(lián)合甾體類AI（依西美坦），或者選擇性雌激素受體下調(diào)劑/拮抗劑（氟維司群）單藥。

　　近期在美國(guó)召開(kāi)的2016圣安東尼奧乳腺會(huì)議上，晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療探索仍然是重頭戲。盡管芳香化酶抑制劑（AI）單藥或聯(lián)合CDK4/6抑制劑能顯著改善激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移乳腺癌生存，但仍難免出現(xiàn)治療抵抗和疾病進(jìn)展。

　　AI抵抗性乳腺癌的治療選擇包括mTOR抑制劑（依維莫司）聯(lián)合甾體類AI（依西美坦），或者選擇性雌激素受體下調(diào)劑/拮抗劑（氟維司群）單藥。

　　在PrECOG0102臨床試驗(yàn)中，研究評(píng)價(jià)了氟維司群聯(lián)合依維莫司或氟維司群?jiǎn)嗡幹委烝I抵抗、HER2陰性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效。結(jié)果顯示，依維莫司聯(lián)合氟維司群與單藥氟維司群相比能顯著改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

　　研究?jī)?nèi)容

　　PrECOG0102研究的主要入組標(biāo)準(zhǔn)除了對(duì)患者的限定外，還包括甾體或非甾體類AI治療無(wú)效，疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展；ECOGPS0~1；轉(zhuǎn)移期接受的化療方案≤1。

　　按1：1隨機(jī)將患者分配進(jìn)氟維司群（500mg）聯(lián)合依維莫司（10mg）治療組或單藥氟維司群（500mg）治療組，不使用預(yù)防性皮質(zhì)類固醇漱口水。受試者持續(xù)治療直到疾病進(jìn)展或不能耐受毒性，最長(zhǎng)48周。如能堅(jiān)持48周后則進(jìn)入維持治療階段，采用氟維司群±依維莫司。

　　在基線和治療開(kāi)始后每12周對(duì)腫瘤進(jìn)行一次評(píng)估。因依維莫司毒性中斷治療者繼續(xù)使用氟維司群直到疾病進(jìn)展。

　　主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存（PFS）。

　　主要結(jié)果

　　入組患者的中位年齡61歲。依維莫司+氟維司群組患者64例，單藥氟維司群組患者66例。

　　對(duì)于主要終點(diǎn)PFS，依維莫司+氟維司群組遠(yuǎn)超單藥氟維司群，分別為10.4vs5.1個(gè)月（HR=0.60）。

　　安全性方面，依維莫司+氟維司群的3/4級(jí)不良事件發(fā)生率與單藥氟維司群相比較高（53%/3%vs23%/3%），包括高糖血癥（16%/0%vs0%）、口腔炎（11%/0%vs0%）、高甘油三酯血癥（9%/2%vs0%）、淋巴細(xì)胞減少（9%/0%vs0%）和肺炎（6%/2%vs0%）。

　　研究過(guò)程中，一共出現(xiàn)3例5級(jí)不良事件，聯(lián)合治療組2例，單藥氟維司群組1例，均與治療無(wú)關(guān)。因不良事件、患者退出或醫(yī)生決定的治療中斷在前者發(fā)生率為39%，后者為21%。

　　結(jié)語(yǔ)

　　氟維司群有別于他莫昔芬（TAM）及芳香化酶抑制劑（AI），是一種新型甾體雌激素受體拮抗藥，可在細(xì)胞水平下調(diào)雌激素受體和孕激素受體數(shù)量，且無(wú)激動(dòng)效應(yīng)。它可以通過(guò)阻斷并降解ER，減少ER的表達(dá)水平起到抗腫瘤作用。

　　依維莫司是口服哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑。該研究在氟維司群基礎(chǔ)上增加mTOR抑制劑顯著改善了絕經(jīng)后AI抵抗型轉(zhuǎn)移性乳腺癌的PFS，聯(lián)合用藥的不良事件處于可控范圍。

　　mTOR抑制劑克服AI耐藥

　　PrECOG0102研究為mTOR抑制劑治療AI抵抗型晚期乳腺癌提供了更多的臨床證據(jù)。以往有研究者發(fā)現(xiàn)靶向PI3K-AKT-mTOR通路可以克服AI抵抗，這在Ⅲ期研究BOLERO-2中得到體現(xiàn)。

　　在BOLERO-2研究，依維莫司聯(lián)合依西美坦治療AI抵抗的HR陽(yáng)性晚期乳腺癌。聯(lián)合用藥使患者的PFS從3.2個(gè)月增加至7.8個(gè)月。在該研究的基礎(chǔ)上，依維莫司聯(lián)合依西美坦的組合在2012年得到臨床應(yīng)用批準(zhǔn)。

　　回過(guò)頭看PrECOG0102研究，其與BOLERO-2有眾多相似之處，但PrECOG0102研究的PFS略優(yōu)。研究者Kornblum教授認(rèn)為這是氟維司群的大劑量使用所致，雖沒(méi)有將兩種組合直接比較，但氟維司群與以前的AI相比確有優(yōu)勢(shì)，也為患者提供了額外的治療選擇。

　　依維莫司引起的口腔炎是重要的治療不良事件，臨床醫(yī)生應(yīng)做好口腔護(hù)理，增加患者的治療依從性。

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主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內(nèi)膜癌，對(duì)腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效。并可改善晚期癌癥者的食欲和惡病質(zhì)。

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適用于絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌的治療。對(duì)雌激素受體陰性的病人，若其對(duì)他莫昔芬呈現(xiàn)陽(yáng)性的臨床反應(yīng)，可考慮使用本品。適用于絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助治療。

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適用于以他莫昔芬治療后病情進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。

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適用于以他莫昔芬治療后病情進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。

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適用于絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌的治療。適用于絕經(jīng)后婦女激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助治療。適用于曾接受2到3年他莫昔芬輔助治療的絕經(jīng)后婦女激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助治療等。

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適用于以他莫昔芬治療后病情進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。

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1. 適用于經(jīng)他莫昔芬及其它抗雌激素療法仍不能控制的絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌。 2. 絕經(jīng)后婦女雌激素陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助治療。 3. 對(duì)雌激素受體陰性的病人，若對(duì)他莫昔芬呈現(xiàn)陽(yáng)性的臨床反應(yīng)，可考慮使用本品。

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結(jié)腸癌輔助化療：卡培他濱適用于 Dukes’ C 期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨(dú)治療的結(jié)腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無(wú)病生存期（DFS）不亞于 5－氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合方案(5-FU/LV) 。卡培他濱單藥或與其他藥物聯(lián)合化療均不能延長(zhǎng)總生存期（OS），但已有試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明在聯(lián)合化療方案中卡培他濱可較 5-FU/LV 改善無(wú)病生存期。醫(yī)師在開(kāi)具處方使用卡培他濱單藥對(duì) D

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