帕金森病特有的運(yùn)動(dòng)癥狀已經(jīng)得到了很好的描述，但認(rèn)知障礙是最近才被人們認(rèn)識(shí)到的一種特征性表現(xiàn)。最近的幾項(xiàng)相關(guān)研究從各個(gè)方面對(duì)認(rèn)知障礙問(wèn)題進(jìn)行了廣泛探討。本文將對(duì)帕金森病認(rèn)知障礙的病理生理學(xué)、遺傳學(xué)和管理的最新進(jìn)展進(jìn)行概述。

　　帕金森病癡呆的患病率和自然病史

　　帕金森?。≒D）中認(rèn)知障礙的臨床特征涉及了廣泛的認(rèn)知領(lǐng)域，包括執(zhí)行功能、視覺(jué)空間推理、記憶和語(yǔ)言功能，并且還可能包括視覺(jué)幻覺(jué)，偏執(zhí)和注意力的波動(dòng)。與阿爾茨海默?。ˋD）相反，PD的認(rèn)知障礙中記憶損傷占主要地位。盡管輕度認(rèn)知障礙（MCI）的命名和臨床意義仍有爭(zhēng)議，目前已有PD中MCI診斷的正式標(biāo)準(zhǔn)。

　　PD相關(guān)性癡呆（PDD）的總體發(fā)病率約為PD總數(shù)的25%～30%，并且隨著年齡的增長(zhǎng)而急劇增加。雖然一些PD患者在發(fā)展為癡呆之前可以存活十年或更長(zhǎng)時(shí)間，而另一些患者在運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)作之后不久發(fā)生認(rèn)知障礙，或與運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)作同時(shí)發(fā)生，因此曾經(jīng)有一個(gè)獨(dú)斷的“一年之隔”標(biāo)準(zhǔn)，即在帕金森綜合征出現(xiàn)一年內(nèi)發(fā)生癡呆，則診斷為路易體癡呆。

　　悉尼多中心研究是迄今為止持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的PD隊(duì)列研究。研究發(fā)現(xiàn)，存活20年P(guān)D患者中，有83%的患者發(fā)生癡呆。這項(xiàng)研究和其他研究證明，如果PD患者存活的時(shí)間足夠長(zhǎng)，幾乎所有患者都會(huì)有癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。至于患者年齡、PD發(fā)病年齡和疾病持續(xù)時(shí)間對(duì)癡呆風(fēng)險(xiǎn)的影響，評(píng)估這些方面的研究比較混雜，這使得很難得出除了病理學(xué)之外的因素對(duì)癡呆發(fā)展過(guò)程影響的結(jié)論。

　　最近的一項(xiàng)研究納入了141名在基線時(shí)認(rèn)知功能正常的PD患者，發(fā)現(xiàn)近一半的受試者在5年內(nèi)發(fā)展為認(rèn)知障礙，發(fā)生MCI的個(gè)體100%在5年內(nèi)發(fā)展為癡呆。與其他最近的研究一致，從認(rèn)知正常進(jìn)展到認(rèn)知障礙的預(yù)測(cè)指標(biāo)包括男性性別、更高的統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表運(yùn)動(dòng)評(píng)分和較差的基線認(rèn)知評(píng)分。

　　盡管對(duì)各種疾病的認(rèn)知衰退速率進(jìn)行比較具有挑戰(zhàn)性，但我們注意到，在認(rèn)知正常的患者中，當(dāng)其具有臨床前AD的腦脊液生物標(biāo)志物證據(jù)時(shí)，臨床癡呆評(píng)分顯示極輕度癡呆的5年進(jìn)展率在11%～26%的水平。目前仍需進(jìn)一步的工作來(lái)解決PD特異性病理改變，以及其他年齡相關(guān)神經(jīng)病理學(xué)和PD患者癡呆發(fā)展的相對(duì)關(guān)系。

　　生物標(biāo)志物：早期診斷的不斷追求

　　PD仍然是一種臨床診斷，目前唯一得到批準(zhǔn)的生物標(biāo)志物（碘氟潘）用于鑒別PD與特發(fā)性震顫，但該標(biāo)志物與由運(yùn)動(dòng)障礙疾病專(zhuān)家進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪相比，診斷價(jià)值仍不確定。即使是神經(jīng)科醫(yī)師，甚至經(jīng)驗(yàn)豐富的運(yùn)動(dòng)障礙疾病專(zhuān)家，也常常不能準(zhǔn)確區(qū)分特發(fā)性PD與其他帕金森綜合征，特別是在疾病早期，預(yù)測(cè)PD患者的癡呆風(fēng)險(xiǎn)和時(shí)機(jī)同樣頗具挑戰(zhàn)。

　　雖然多項(xiàng)研究支持腦皮質(zhì)路易體病理學(xué)改變和認(rèn)知損傷的存在之間的直接關(guān)系，但一些PDD患者腦皮質(zhì)的路易體很少。相反，認(rèn)知正常的PD患者中偶爾也可見(jiàn)廣泛的腦皮質(zhì)路易體病理學(xué)改變，甚至有些沒(méi)有PD的人也有這樣的改變。這些觀察結(jié)果表明，α-突觸核蛋白（αSyn）并不是PD認(rèn)知損傷中唯一涉及的病理改變。目前，多項(xiàng)研究證實(shí)了大約60%癡呆的PD患者中，伴隨有β-淀粉樣蛋白（Aβ）的存在，以及在一個(gè)更小的亞群患者中可以看到Tau蛋白的病理學(xué)改變，這強(qiáng)調(diào)了在尸檢前仍需要精確的生物標(biāo)志物來(lái)定義分子層面的疾病特征，并且在癥狀前或癥狀早期定義最為理想。

　　最近的一些研究報(bào)告了PD患者腦脊液生物標(biāo)志物和認(rèn)知衰退風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。DATATOP研究納入了將近300名參與者，盡管隨訪的平均長(zhǎng)度僅為1.8年，但研究者仍然發(fā)現(xiàn)，腦脊液高aSyn水平預(yù)示更差的認(rèn)知功能改變。DATATOP研究的另一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)是，磷酸化Tau蛋白腦脊液水平和磷酸化Tau/Aβ42比值可以對(duì)大約4年的認(rèn)知功能下降情況起到預(yù)測(cè)作用。值得注意的是，這是第一項(xiàng)顯出腦脊液Tau蛋白和PD認(rèn)知功能障礙發(fā)展之間關(guān)系的研究。

　　另一個(gè)較小的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在基線時(shí)，較低的腦脊液Aβ1-42水平和較高的αSyn水平可以預(yù)測(cè)2年的認(rèn)知衰退情況。在該研究中，基線水平的腦脊液磷酸化Tau蛋白水平較高運(yùn)動(dòng)癥狀的惡化相關(guān)，但與認(rèn)知癥狀并不相關(guān)。

　　雖然這些研究結(jié)果表明，腦脊液生物標(biāo)志物在PD患者的認(rèn)知損傷中具有潛在價(jià)值，但是有幾點(diǎn)仍需注意。首先，與大多數(shù)PD患者發(fā)展為癡呆的時(shí)間段相比，研究的隨訪時(shí)間相對(duì)較短，研究結(jié)果是否可以適用于更為廣泛的情況仍然不明。這些生物標(biāo)志物可以更好地反映加速的認(rèn)知衰退，可能對(duì)于快速認(rèn)知衰退患者的預(yù)后預(yù)測(cè)方面有一定作用。此外，大多數(shù)研究是基于臨床診斷而非神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

　　腦脊液數(shù)據(jù)具有客觀的優(yōu)勢(shì)，未來(lái)的研究將有希望結(jié)合病理，特別是病理負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步完善我們對(duì)PD和PDD分子特征的理解。

　　遺傳學(xué)：APOE4、GBA變體和溶酶體

　　鑒于PDD、AD和DLB在臨床癥狀和神經(jīng)病理特征方面有所重疊，遺傳相關(guān)性研究成為了鑒定分子機(jī)制中分歧區(qū)域的一項(xiàng)有力工具，同時(shí)一些可能代表了常見(jiàn)神經(jīng)變性途徑的共有遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子也得到了強(qiáng)調(diào)。

　　最近一項(xiàng)針對(duì)神經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的DLB病例的多中心研究，報(bào)道了與DLB表型有顯著關(guān)聯(lián)的3個(gè)遺傳位點(diǎn)，分別對(duì)應(yīng)于APOE基因，αSyn和SCARB2，SCARB2是一種與PD相關(guān)的溶酶體蛋白。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是否存在Aβ病理改變，APOEe4等位基因均與DLB相關(guān)，這表明APOE對(duì)DLB和PDD的發(fā)病可能具有獨(dú)立于Aβ的機(jī)制。

　　一項(xiàng)納入了超過(guò)1000名PD患者的多中心研究，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了APOEe4與更差的認(rèn)知功能相關(guān)，該發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了APOE的重要性。有趣的是，作者指出MAPTH1單倍型雖然與總體PD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但在這個(gè)數(shù)據(jù)組中并不能預(yù)測(cè)認(rèn)知表現(xiàn)。目前已有一些其他研究將MAPTH1單倍型和PD患者認(rèn)知下降的速率相結(jié)合。

　　此外，現(xiàn)有的證據(jù)仍然指向GBA，即編碼葡糖腦苷脂酶的基因在PD和PDD的發(fā)病機(jī)理中的作用。GBA中的功能缺失突變導(dǎo)致戈謝病、隱性溶酶體貯積癥，并且數(shù)據(jù)顯示，除了公認(rèn)的PD風(fēng)險(xiǎn)上升之外，GBA突變攜帶者具有更高的癡呆風(fēng)險(xiǎn)。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，GBA突變以及GBA中的常見(jiàn)多態(tài)性改變，與PD患者的執(zhí)行功能和視覺(jué)空間功能缺陷有關(guān)?？紤]到近期的相關(guān)研究，可以表明GBA突變攜帶者中的葡糖腦苷脂酶活性較低，并且疾病進(jìn)展更快。

　　這些研究強(qiáng)烈提示，GBA在神經(jīng)退行性疾病的級(jí)聯(lián)過(guò)程中可以導(dǎo)致PD患者的癡呆，并強(qiáng)調(diào)了目前仍需進(jìn)一步研究，以確定GBA如何與其他疾病相關(guān)分子相互作用。最后，基因篩選在PDD的臨床管理中可能具有一定作用，人們可以基于潛在的病理生理機(jī)制，指導(dǎo)疾病治療的選擇。

　　睡眠與認(rèn)知障礙

　　睡眠障礙在PD中非常普遍，比一般人群明顯更為頻繁，患者表現(xiàn)出一系列癥狀，包括睡眠碎片化、白天嗜睡和REM行為障礙。除了睡眠障礙對(duì)認(rèn)知功能的有害影響，越來(lái)越多的證據(jù)開(kāi)始支持睡眠障礙在癡呆病理生理學(xué)中的作用。

　　最近的一項(xiàng)薈萃分析納入了16項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，這些研究使用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)或睡眠問(wèn)卷等評(píng)估PD患者的睡眠障礙和認(rèn)知功能。盡管不同研究之間在方法學(xué)上存在差異，但結(jié)果顯示，與不具有睡眠問(wèn)題的PD患者相比，睡眠較差的PD患者在全局認(rèn)知能力的測(cè)試和執(zhí)行功能上表現(xiàn)更差。

　　REM睡眠行為障礙（RBD）被認(rèn)為是PD的風(fēng)險(xiǎn)因素，并且最近一項(xiàng)納入了80名患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，RBD可以預(yù)測(cè)患者的癡呆進(jìn)展；另一項(xiàng)最近的研究顯示，RBD患者與PD患者具有相同的特征性視覺(jué)記憶缺陷。有趣的是，作者在文中指出，PD患者在完成任務(wù)時(shí)具有特定類(lèi)型的錯(cuò)誤，而GBA突變的攜帶者，在同一個(gè)任務(wù)上出現(xiàn)了單獨(dú)一種類(lèi)型的錯(cuò)誤。這些發(fā)現(xiàn)表明，患有RBD的個(gè)體可能與PD患者具有特定的潛在病理改變，甚至在PD癥狀發(fā)展之前。這強(qiáng)調(diào)了RBD可以鑒定具有發(fā)展為PDD風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，并且可能作為臨床試驗(yàn)的候選者。

　　目前仍需進(jìn)一步的工作，來(lái)解決睡眠障礙是否從不同于其他神經(jīng)退行性疾病或一般人群的角度，影響了PD患者的認(rèn)知，以及相應(yīng)地治療是否可以改善PD患者的睡眠和認(rèn)知。也許最根本的問(wèn)題是，睡眠障礙是否真的對(duì)癡呆的病理發(fā)展具有潛在作用。

　　認(rèn)知功能訓(xùn)練

　　認(rèn)知障礙的有效治療方案是PD治療中關(guān)鍵的未滿足需求。最近一項(xiàng)利用了近50萬(wàn)PD患者的Medicare數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)癡呆是養(yǎng)老院安置的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。鑒于照顧癡呆患者的社會(huì)成本，任何改善認(rèn)知的干預(yù)措施，對(duì)于降低護(hù)理成本和提高生活質(zhì)量都有潛在的獲益。

　　認(rèn)知訓(xùn)練的廣泛定義包括結(jié)構(gòu)化和理論驅(qū)動(dòng)的教學(xué)策略，或針對(duì)特定認(rèn)知領(lǐng)域任務(wù)的指導(dǎo)練習(xí)。的確，對(duì)于PD患者而言，包含認(rèn)知行為治療的多學(xué)科康復(fù)計(jì)劃，比起單獨(dú)的物理治療要更好。

　　一項(xiàng)有趣的研究橫跨PD的兩個(gè)重要領(lǐng)域，對(duì)睡眠對(duì)認(rèn)知功能的影響進(jìn)行了研究。研究顯示，工作記憶測(cè)試在經(jīng)過(guò)夜間睡眠后得到改善，但僅在接受多巴胺能藥物治療的PD患者中才有這種表現(xiàn)。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)有幾個(gè)重要的含義：首先，人們?cè)?jīng)認(rèn)為訓(xùn)練不會(huì)對(duì)工作記憶產(chǎn)生影響，但這項(xiàng)和其他最近的研究表明，工作記憶可以在干預(yù)中得到改善；其次，這些數(shù)據(jù)表明睡眠在認(rèn)知功能和PD的訓(xùn)練中起著關(guān)鍵作用，認(rèn)知訓(xùn)練可能在獲得了足夠數(shù)量和質(zhì)量的睡眠的患者中更有效；最后，PD的藥物治療和非藥物治療患者結(jié)果出現(xiàn)差異，表明多巴胺能神經(jīng)傳遞在睡眠依賴(lài)性認(rèn)知功能改善中存在特定作用。有趣的是，作者指出，他們?cè)谠\斷為DLB的患者中沒(méi)有觀察到相似的改善。

　　雖然認(rèn)知訓(xùn)練已被用于治療患者的認(rèn)知和步態(tài)癥狀，但是最近才剛有系統(tǒng)性的研究證實(shí)了這一方法的臨床獲益。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)PD患者認(rèn)知功能的多個(gè)領(lǐng)域具有較小但有意義的影響，包括執(zhí)行功能、處理速度、工作記憶和整體認(rèn)知能力。

　　患者和護(hù)理者應(yīng)該明白，目前尚未證明認(rèn)知訓(xùn)練可以帶來(lái)臨床上具有顯著意義的改善。然而，這些早期的研究表明，多學(xué)科的認(rèn)知訓(xùn)練在治療PD患者的認(rèn)知損傷方面頗有前景。理想情況下，認(rèn)知訓(xùn)練將在認(rèn)知功能障礙的早期階段，用于高風(fēng)險(xiǎn)的PD患者，從而盡可能地讓患者保有剩余的認(rèn)知功能，使其能夠繼續(xù)工作或獨(dú)立生活。