去氨普酶治療急性缺血性腦卒中的療效和安全性研究（DIAS）已歷經(jīng)數(shù)期，然而結(jié)果平平。近日，研究者對(duì)提前終止的DIAS-4研究進(jìn)行了分析，并合并幾期試驗(yàn)進(jìn)行了事后分析，對(duì)大血管閉塞的卒中患者發(fā)作后3至9小時(shí)使用去氨普酶的療效進(jìn)行了探索。

　　研究背景

　　靜脈阿替普酶溶栓的治療效果隨時(shí)間下降，而在卒中發(fā)作4.5小時(shí)后，阿替普酶溶栓的獲益尚不明確。對(duì)于不滿足時(shí)間窗標(biāo)準(zhǔn)，但經(jīng)過(guò)謹(jǐn)慎選擇的缺血性卒中患者而言，靜脈溶栓是否有益尚存在爭(zhēng)議。

　　此前的DIAS（去氨普酶治療急性缺血性腦卒中）研究和DEDAS（去氨普酶劑量遞增治療急性缺血性卒中）研究，獲得了在更長(zhǎng)時(shí)間窗內(nèi)使用去氨普酶溶栓的安全性和潛在功效的初步證據(jù)。隨后的DIAS-2試驗(yàn)沒(méi)有確認(rèn)療效，但結(jié)果支持90μg/kg劑量的安全性十分優(yōu)異。匯集來(lái)自DIAS、DEDAS和DIAS-2的數(shù)據(jù)，表明去氨普酶對(duì)于近端動(dòng)脈閉塞的患者是有益的。

　　這些發(fā)現(xiàn)為卒中后3至9小時(shí)使用去氨普酶治療的相關(guān)研究提供了理論依據(jù)，后續(xù)的一系列DIAS-3、DIAS-4和DIAS-J研究得以開(kāi)展。然而，DIAS-3研究結(jié)果表明去氨普酶與安慰劑安全性相當(dāng)，但無(wú)臨床獲益，這一結(jié)果使得進(jìn)行中的DIAS-4研究提前終止。

　　近日，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)提前終止的DIAS-4研究進(jìn)行了分析，并匯總了DIAS-3、DIAS-4和DIAS-J的研究數(shù)據(jù)，進(jìn)行探索性分析。此外，研究者同時(shí)探討了晚期動(dòng)脈再通是否可能帶來(lái)臨床獲益。這是迄今為止樣本量最大的大血管閉塞患者3小時(shí)后溶栓治療的研究。

　　研究概述

　　DIAS-3與DIAS-4的流程設(shè)計(jì)相同，通過(guò)CTA或MRA篩選出大血管閉塞/高度血管狹窄的缺血性腦卒中患者，并將患者隨機(jī)分配至靜脈去氨普酶溶栓（90μg/kg）組或安慰劑治療組，通過(guò)單次靜脈推注的方式給藥。研究的主要終點(diǎn)為90天時(shí)改良Rankin量表（mRS）評(píng)分為0～2分，安全性終點(diǎn)則包括死亡率、癥狀性顱內(nèi)出血和其他嚴(yán)重不良事件。

　　而在本次匯總分析中，由于早期的DIAS、DEDAS和DIAS-2研究患者的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)有所不同，因此即使同樣是使用90μg/kg的去氨普酶進(jìn)行溶栓，這86名患者同樣未被納入至研究中。

　　研究結(jié)果顯示：

　　DIAS-4研究

　　去氨普酶組中52/124名（41.9%）患者和安慰劑組中46/128名（35.9%）患者達(dá)到了mRS評(píng)分為0～2分的終點(diǎn)（比值比[OR]=1.45；95%CI，0.79；2.64；P=0.23）；

　　兩組患者的死亡率、癥狀性顱內(nèi)出血和其他嚴(yán)重不良事件發(fā)生率均相當(dāng)。

　　匯總分析

　　去氨普酶組中184/376名（48.9%）患者和安慰劑組中171/381名（44.9%）患者達(dá)到了mRS評(píng)分為0～2分的終點(diǎn)（OR=1.33；95%CI，0.95；1.85；P=0.096）；

　　去氨普酶治療安全性佳，并且增加了血管再通率（107/217[49.3%]vs85/222[38.3%]，OR=1.59；95%CI，1.08–2.35，P=0.019）；

　　兩組中，血管再通情況均與90天時(shí)mRS評(píng)分為0～2分的有益結(jié)果相關(guān)。

　　研究啟示

　　DIAS-4研究

　　DIAS-4研究由于提前終止而效力不足，只有270名患者納入研究，并且不滿足其主要療效終點(diǎn)。去氨普酶組中的預(yù)后結(jié)果與基于研究設(shè)計(jì)預(yù)測(cè)的預(yù)期結(jié)果相似，而安慰劑組中出現(xiàn)有利臨床結(jié)果的頻率比預(yù)期更頻繁（36%vs25%）。

　　另外，與DIAS-3相反，在CT上表現(xiàn)為小型缺血灶但在DWI上無(wú)表現(xiàn)的患者，更趨向于從去氨普酶治療中獲益。DIAS-4證實(shí)，盡管治療的中位時(shí)間為7.3小時(shí)，靜脈內(nèi)90μg/kg去氨普酶治療是安全的。另外，對(duì)于基線時(shí)確認(rèn)了動(dòng)脈閉塞，以及隨機(jī)化后24～48小時(shí)進(jìn)行血管成像的亞組患者，使用去氨普酶增加了再通率。

　　不過(guò)，DIAS-4未能顯示出對(duì)臨床結(jié)果的顯著影響，研究者認(rèn)為可能的主要原因包括：

　　1.DIAS-4提前終止，因此在檢測(cè)主要結(jié)局的預(yù)期效果時(shí)缺乏效力；

　　2.90μg/kg的劑量太低，不能在受試者中實(shí)現(xiàn)足夠的腦組織再灌注，從而未能得到顯著的功能改善；

　　3.由于不可逆的損傷（半暗帶消失），一些患者即使腦組織完成再灌注，也沒(méi)有得到功能恢復(fù)。

　　匯總分析

　　匯總分析共包括近800名患者，合并數(shù)據(jù)的ITT分析顯示，去氨普酶對(duì)患者的功能預(yù)后存在小而無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善作用。而對(duì)于上文中提到的DIAS-4亞組患者，去氨普酶顯著增加了血管再通率，絕對(duì)差異為11%，這表明90μg/kg的去氨普酶確實(shí)具有溶栓的生物學(xué)效應(yīng)，使得血流得到再灌注，并可能改善功能預(yù)后。

　　有趣的是，研究者觀察到，在安慰劑治療組中有29%的患者達(dá)到了優(yōu)異的功能結(jié)局（mRS評(píng)分0～1分），這與阿替普酶vs安慰劑治療4.5小時(shí)后隨機(jī)化的研究中得到的30.6%相似。這一結(jié)果證實(shí)，即使血管成像顯示出患者存在大血管閉塞，仍然有大約1/3的小缺血核心腦卒中患者和卒中發(fā)作后可能出現(xiàn)良好側(cè)支循環(huán)的患者，即使不溶栓治療也可以有好的預(yù)后。目前人們面臨的挑戰(zhàn)仍然是如何檢出那剩余2/3的患者，這些患者如果不經(jīng)治療，將會(huì)遺留持久性的神經(jīng)缺陷。

　　另外，使用去氨普酶溶栓后的再灌注率與安慰劑相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的增加（49.5%vs38.4%），但這一差距很小，而不足以被稱(chēng)之為統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的臨床獲益?？梢酝茰y(cè)的是，如果能夠達(dá)到更高的動(dòng)脈再通速率，那么對(duì)于癥狀發(fā)作時(shí)間超過(guò)3小時(shí)，大動(dòng)脈存在閉塞，但缺血灶為小-中型的患者，溶栓治療可能是有益的。這一點(diǎn)可以與血栓切除術(shù)或通過(guò)更有效的溶栓藥組合來(lái)實(shí)現(xiàn)。

　　小結(jié)

　　在影像學(xué)證實(shí)的大動(dòng)脈閉塞患者中，卒中發(fā)作后3至9小時(shí)，靜脈內(nèi)給予90μg/kg的去氨普酶治療，沒(méi)有顯著改善臨床結(jié)局。

　　該種治療可以適度增加動(dòng)脈再通率，并且不增加癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率。

　　對(duì)大動(dòng)脈閉塞、小缺血核心患者進(jìn)行識(shí)別，或有助于更有效地在3小時(shí)后進(jìn)行動(dòng)脈再通。