在HIV感染期間，這種病毒發(fā)生突變?nèi)绱酥煲灾劣诿庖呦到y(tǒng)不能抵抗，但是一些人即便在感染兩年后仍然產(chǎn)生能夠識別這種病毒的抗體。

　　為了開發(fā)一種HIV疫苗，在四項發(fā)表在Cell期刊和Immunity期刊上的研究中，研究人員描述了一種多步驟方法在轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)“訓(xùn)練”免疫系統(tǒng)產(chǎn)生這些抗體。

　　這些被稱作廣泛中和抗體（bnAbs）的抗體能夠識別這種病毒的很多不同毒株。美國洛克菲勒大學(xué)分子免疫學(xué)家MichelNussenzweig說，“它們并不僅僅捕獲它們遇到的這種病毒的第一種或第二種變異體。它們獲得捕獲它們之前看到的所有發(fā)生突變的HIV病毒變異體的能力。”

　　當(dāng)自然產(chǎn)生時，這些抗體并不足以強(qiáng)有力地治愈這種全身性感染，但是經(jīng)一種疫苗誘導(dǎo)后，它們能夠足夠強(qiáng)地阻止這種感染。作為一種概念測試，通過利用經(jīng)過基因改造模擬人免疫系統(tǒng)的小鼠開展研究，Nussenzweig團(tuán)隊開發(fā)出一種方法來訓(xùn)練免疫系統(tǒng)和產(chǎn)生一類被稱作PGT121的與多種HIV毒株發(fā)生反應(yīng)的抗體。

　　人免疫系統(tǒng)含有許多種不同的抗體前體（antibodyprecursor），但是僅有一些抗體前體能夠產(chǎn)生PGT121抗體，因此研究人員首先不得不在基因上分析這些抗體以便確定它們的幼稚狀態(tài)（naivestate）可能是什么樣子。隨后，在美國斯克里普斯研究所免疫學(xué)家WilliamSchief領(lǐng)導(dǎo)下，他們從HIV作為開始研究的起點進(jìn)行逆向研究，構(gòu)建出一系列病毒蛋白結(jié)構(gòu)，從而能夠教導(dǎo)這些抗體識別多種天然的HIV毒株。

　　Schief說，“這些抗體前體，或者我們作為它們的前體進(jìn)行評估的分子，本身似乎沒有可檢測到的針對這種病毒的親和力。我們需要將HIV轉(zhuǎn)化為啟動這一過程的某種穩(wěn)定的東西。”對這些病毒蛋白結(jié)構(gòu)的構(gòu)建在一篇發(fā)表在Immunity期刊上的研究中得到突出強(qiáng)調(diào)。在這個設(shè)計過程結(jié)束時，研究人員擁有一系列修飾的免疫原作為指導(dǎo)這些抗體產(chǎn)生的墊腳石。

　　Nussenzweig團(tuán)隊進(jìn)一步利用轉(zhuǎn)基因小鼠測試了這種迭代訓(xùn)練過程。這些經(jīng)過基因修飾的小鼠并不產(chǎn)生在小鼠免疫系統(tǒng)正常條件下發(fā)現(xiàn)的抗體譜，而是僅僅制造能夠產(chǎn)生PGT121抗體的人抗體前體。研究人員利用Schief開發(fā)出的能夠結(jié)合到PGT121抗體前體上的首個合成免疫原開始研究，隨后對小鼠血清進(jìn)行測試以便觀察是否有任何抗體也對這一系列免疫原中的下一個免疫原作出反應(yīng)，從而逐步地接近于天然的HIV。

　　這一過程確實有效：研究人員成功地在小鼠體內(nèi)獲得成熟的類似于在HIV感染者中發(fā)現(xiàn)的廣泛中和抗體。然而，Schief和Nussenzweig強(qiáng)調(diào)他們的研究提供一種概念框架來開發(fā)HIV疫苗，但不是疫苗本身。Nussenzweig說，“我們是在一種非常人為的模式小鼠體內(nèi)開展研究的。在正常的小鼠---或者正常人---體內(nèi)，免疫系統(tǒng)具有巨大的抗體庫，我們正在尋找的抗體前體僅是其中的一小部分。如果我們把相同的初始免疫原導(dǎo)入一種野生型的動物體內(nèi)，那么有足夠的免疫原發(fā)現(xiàn)合適的抗體前體就會讓這整件事情開始是非常不可能的。”

　　但是，Schief說，“你不得不從某個地方開始。這是一個很大的飛躍：我們已證實通過疫苗接種引導(dǎo)來自人生殖細(xì)胞的抗體成熟從而產(chǎn)生廣泛中和抗體是可能的。”

　　如今，隨著建立的HIV疫苗開發(fā)策略在手，下一步就是開發(fā)對實際上存在于人體內(nèi)的抗體前體具有高親和力的免疫原。這將允許疫苗在一個多樣化的自然環(huán)境中尋找和訓(xùn)練人免疫系統(tǒng)的合適部分。

　　用于快速測試HIV疫苗的模式小鼠

　　在一項相關(guān)的發(fā)表在Cell期刊上的研究中，來自美國波士頓兒童醫(yī)院和國家過敏癥與傳染病研究所（NIAID）的研究人員發(fā)現(xiàn)如何快速地產(chǎn)生人源化模式小鼠來測試新的HIV疫苗接種策略。在他們的模式小鼠體內(nèi)，B細(xì)胞組裝一系列高度多樣化的HIV抗體前體，這些抗體前體經(jīng)教導(dǎo)后產(chǎn)生能夠產(chǎn)生中和一些HIV毒株的人源化抗體。

　　論文共同通信作者、波士頓兒童醫(yī)院細(xì)胞與分子醫(yī)學(xué)項目主任FredAlt說，“我們的方法并不是通過一代又一代的小鼠培育來獲得模式小鼠，這就允許我們快速地剔除和替換基因組元件從而導(dǎo)致B細(xì)胞發(fā)生變化。因此，我們能夠利用經(jīng)首次成功的抗原免疫后篩選的中間抗體基因快速地對這種模式小鼠進(jìn)行重編程，并且讓它們接觸新的抗原。我們希望它將是非常有用的。”

　　論文共同通信作者、NIAID疫苗研究中心主任JohnMascola補(bǔ)充道，“我們需要進(jìn)一步理解如何引起最佳的抗體親和成熟以便進(jìn)化出有效中和病毒的抗體反應(yīng)。但是這些問題能夠部分上在我們的人源化模式小鼠中得到解決，從而有助為I期人體研究選擇疫苗抗原和免疫策略。”