多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種以女性生殖功能障礙和糖代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征，常見表現(xiàn)為續(xù)性無排卵、雄激素過多及胰島素抵抗。當然，這些都只是PCOS患者較為突出和短期內(nèi)顯而易見的臨床特征，對于PCOS這一代謝性疾病日后發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌的風險增高卻不被大家所關(guān)注。今天，就和大家聊聊PCOS與子宮內(nèi)膜癌的那些事兒。

　　研究現(xiàn)狀

　　PCOS于1935年首次提出，在育齡期女性中的發(fā)病率為5%～10%。1957年有學者研究發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的幾率高達37%。子宮內(nèi)膜癌的高危因素包括肥胖、糖尿病、不孕、長期服用他莫昔芬類或雌激素類藥物等，流行病學研究顯示PCOS患者子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風險是普通人群的3倍，而肥胖婦女子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率是非肥胖婦女的2～4倍，肥胖又是PCOS的一個重要特征。子宮內(nèi)膜癌通常與子宮內(nèi)膜增生密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)與沒有合并PCOS的子宮內(nèi)膜增生患者相比，合并PCOS的子宮內(nèi)膜增生患者發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌的風險高4倍。

　　致病機制

　　目前，PCOS的致病機制尚不完全明確，有關(guān)PCOS導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風險增加的可能機制與以下幾種學說密切相關(guān)。

　　機制一：持續(xù)性無排卵

　　PCOS的主要特征之一為持續(xù)性無排卵，子宮內(nèi)膜長期處于無孕激素對抗的雌激素作用下發(fā)生異常增生，進而引發(fā)子宮內(nèi)膜癌。研究報道顯示，接受誘發(fā)排卵或外源性孕激素治療的PCOS患者中，分泌期子宮內(nèi)膜出現(xiàn)了孕激素調(diào)節(jié)基因的下調(diào)和細胞增殖基因的上調(diào)。故推測PCOS患者不僅存在孕激素抵抗，同時還存在子宮內(nèi)膜基因表達的調(diào)節(jié)異常。

　　機制二：高雄激素血癥

　　高雄激素環(huán)境會抑制卵泡的成熟，不能形成優(yōu)勢卵泡，結(jié)果導(dǎo)致無排卵；此外，雄激素也是合成雌酮的原料，高雄激素可導(dǎo)致雌酮合成過多。PCOS患者的子宮內(nèi)膜中與甾體激素代謝有關(guān)的酶活性異常，增加了子宮內(nèi)膜異常增生甚至癌變的幾率。有研究證實PCOS患者的子宮內(nèi)膜中雄激素受體過表達是導(dǎo)致稀發(fā)排卵和孕激素水平降低的重要原因。故高雄激素與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生也密切相關(guān)，降低雄激素水平，減少雌激素的分泌，可間接預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。

　　機制三：胰島素抵抗

　　PCOS患者常具有不同程度的胰島素抵抗，結(jié)果導(dǎo)致機體代償性胰島素分泌增加與高胰島素血癥。人子宮內(nèi)膜基底細胞在高胰島素環(huán)境下，絲裂原活化蛋白激酶通路常常活躍，此時子宮內(nèi)膜可通過該通路激活子宮內(nèi)膜細胞的有絲分裂，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜細胞的異常增生，長期積累效應(yīng)會誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌。此外，胰島素還可刺激子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)中芳香化酶的表達及活性，使芳香化酶的直接產(chǎn)物雌二醇含量明顯增加，這是胰島素誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細胞增殖的另一種可能途徑。所以，PCOS患者要監(jiān)測胰島素及血糖水平，若已有高胰島素血癥和胰島素抵抗發(fā)生，則要及時給予規(guī)范治療，同時密切監(jiān)測子宮內(nèi)膜，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。

　　PCOS患者如何降低子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風險？

　　近些年來，有關(guān)“神藥”二甲雙胍在預(yù)防PCOS所致的子宮內(nèi)膜癌中所獲得到成果日益增多。

　　二甲雙胍是口服的雙胍類降糖藥物，屬于胰島素增敏劑。二甲雙胍通過抑制肝糖原異生，減少肝臟中葡萄糖的產(chǎn)生，降低循環(huán)葡萄糖和胰島素水平，進而增強胰島素的敏感性和提高外周組織如脂肪、骨骼肌對葡萄糖的攝取和利用。葡萄糖的代謝對于正常細胞和惡性腫瘤細胞至關(guān)重要，GLUT4是胰島素敏感性蛋白，促進葡萄糖進入細胞，雖然有無PCOS的婦女子宮內(nèi)膜均表達GLUT4，但是與無高胰島素血癥的PCOS患者相比，合并高胰島素血癥的PCOS患者子宮內(nèi)膜組織中GLUT4表達減少。二甲雙胍能夠增加PCOS患者子宮內(nèi)膜細胞中GLUT4的表達，抑制癌癥發(fā)生信號通路的活化，進而抑制子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖。

　　國外學者研究顯示，年齡在21~45歲之間的PCOS患者服用3個月的二甲雙胍后，68%的患者恢復(fù)了規(guī)律的月經(jīng)，還能顯著上調(diào)腫瘤抑制基因的表達。還有研究表明，經(jīng)二甲雙胍治療半年后，PCOS患者的血清可使子宮內(nèi)膜癌細胞的侵襲力明顯下降，而沒有經(jīng)二甲雙胍治療的PCOS患者，其血清則無上述作用。對于活檢后診斷為子宮內(nèi)膜增生的PCOS患者，經(jīng)二甲雙胍和羅格列酮治療3個月后，子宮內(nèi)膜增生消失。

　　當然，“神藥”二甲雙胍在預(yù)防PCOS所致子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展中的作用并非萬能。PCOS患者的管理是一項浩大的工程。在臨床診治PCOS患者時不僅要積極監(jiān)測激素、胰島素和血糖水平，而且要密切監(jiān)測子宮內(nèi)膜，適時診刮，及時發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異常增生，并合理安排膳食，糾正脂代謝等內(nèi)分泌紊亂，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。要讓患者意識到PCOS的“不可治愈性”及其終身管理的重要性。在控制PCOS病情發(fā)展的同時降低子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的風險。